Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<
Введение
Cassava Sciences (NASDAQ:SAVA), биотехнологическая компания клинической стадии, была основана в 1998 году Реми Барбье, нынешним генеральным директором, из скромной гостиной. До ребрендинга в 2019 году компания была известна как Pain Therapeutics, Inc., которая за почти два десятилетия работы понесла значительные убытки, наблюдая снижение рыночной капитализации на 99%. После ребрендинга компания Cassava Sciences переключила свое основное внимание на болезнь Альцгеймера («БА»), имея в разработке одну молекулу — Симуфилам (ранее известный как PTI-125). Помимо Симуфилама, компания также разрабатывает диагностический инструмент для AD под названием SavaDx, но они подчеркивают, что это второстепенный приоритет по сравнению с их терапевтическим препаратом.
Мы решили выделить наши ресурсы для анализа наук о маниоке по нескольким причинам. БА — нейродегенеративное заболевание, имеющее мало вариантов лечения и имеющее значительный потенциальный рынок. Одобрения лекарств в секторе AD – это событие, заслуживающее внимания, которое может привести к значительным продажам. Simufilam имеет решающее значение для будущего компании. Его одобрение, если оно будет подкреплено убедительными данными, может привести к многомиллиардной рыночной капитализации и, возможно, к приобретению компании. С другой стороны, его неудача может снизить стоимость компании до уровня ее денежного резерва или даже меньше.
Cassava Sciences оказалась в центре споров из-за обвинений и вопросов, касающихся науки, лежащей в основе этого препарата. Мы рекомендуем читателям кратко просмотреть обвинения против Кассавы и нормативно-правовую базу в отношении БА, поскольку мы в первую очередь сосредоточимся на анализе клинических испытаний и оценке компании. Данные Simufilam в конечном итоге определят будущее компании. Мы считаем, что у компании высокие шансы на успех при условии, что ни в одном судебном разбирательстве не найдутся доказательства неправомерных действий.
Симуфилам
Симуфилам предназначен для взаимодействия с неправильно свернутой формой белка филамина А (FLNA). Считается, что, связываясь с FLNA, Симуфилам восстанавливает свою правильную форму и тем самым уменьшает взаимодействие рецептора Aβ42-α7nACh (α7nAChR), замедляя патологическое прогрессирование AD.
The α7nAChR itself is not a novel target in Alzheimer’s research; it has been implicated in the disease for many years, and numerous trials have attempted to address AD by targeting this receptor. However, due to the picomolar binding affinity of Aβ42, these efforts have not yielded significant efficacy. Simufilam, by modulating the FLNA protein, may offer a different approach that could potentially protect neurons from degeneration and improve cognitive outcomes for patients with AD. The molecule has been shown to reduce the association between FLNA and α7nAChR by 60-75% in rat models. Moreover, the molecule was reported to decrease the binding affinity of Aβ42 to the receptor by a factor of 1,000 in post-mortem tissue and by 10,000 in SK-N-MC cell lines. If accurate, this could bring Aβ42 affinity to the nanomolar range, where acetylcholine could potentially outcompete the protein. On the other hand, it is noteworthy that Simufilam’s effects were not investigated concerning two other molecules- Neuroligin-1 and PrPc-that are known to interact with Aβ42 in neurodegenerative diseases (both exhibit nanomolar affinities).
Preclinical models tend to show trends that are not always replicated in human trials. Cassava has ongoing, and completed clinical trials, which investigate the drug efficacy in AD patients.
Clinical Data
Cassava Sciences has conducted several clinical trials to evaluate Simufilam. Initially, the drug underwent a small Phase 1 (NCT04932655) study in healthy volunteers to assess safety and pharmacokinetics (PK). Subsequently, Phase 2a (NCT03748706) and 2b (NCT04079803) studies were initiated with AD patients, focusing not only on safety, but also on the analysis of biomarkers. After consultations with the FDA and obtaining a Special Protocol Assessment for their Phase 3 studies-RETHINK-ALZ and REFOCUS-ALZ-Cassava carried out an additional Phase 2 12-month open-label trial. This was followed by a 6-month randomized withdrawal trial known as the Cognition Maintenance Study (CMS). The REFOCUS-ALZ trial, a Phase 3 (NCT05026177) 18-month study, completed enrollment in October 2023 with 1,125 participants. The anticipated time for reporting top-line data is mid-2025. The RETHINK-ALZ trial, another Phase 3 (NCT04994483) study but with a 12-month duration, also completed enrollment in October 2023 with 804 participants, and its top-line data is expected in the fourth quarter of 2024.
In phase 2a (n=13) the company reported following findings before and after 28 days of treatment with Simufilam (100mg twice a day):
| Total Tau | P-tau | NfL | Neurogranin | YKL-40 | IL-6 | IL-1β | TNFα | p-tau/Aβ42 ratio |
| -20% | -34% | -22% | -32% | -9% | -14% | -11% | -5% | improved |
Click to enlarge
Reduction in disease related biomarkers was observed. The study was open-label and had a small sample size. No assessment of cognitive function was conducted, and the analysis featured only one 28-day period.
На этапе 2b (n=64) компания сообщила о результатах по биомаркерам, эпизодической памяти и пространственной рабочей памяти до и после 28 дней лечения Симуфиламом или плацебо (50 или 100 мг два раза в день).
| Общее число | P-год | Aβ42 | Нейрогранин | НФЛ | Ил-6 | YKL-40 | СТРЕМ2 | HMGB1 |
| -15%/-18% | -8%/-11% | +17%/+14% | -36%/-43% | -28%/-34% | -10%/-11% | -10%/-12% | -43%/-46% | -32%/-32% |
нажмите, чтобы увеличить
(примечание: цифры указаны как 50/100 мг)
Удивительно, но удвоение дозы Симуфилама не привело к значительно большему снижению или улучшению биомаркеров. Этот результат может свидетельствовать о том, что польза от дозы 100 мг может быть лишь незначительно выше, чем от дозы 50 мг. Тем не менее, было признано, что препарат имеет благоприятный профиль безопасности.
Данные об эпизодической памяти и пространственной рабочей памяти были обобщены компанией на следующих рисунках.
Наблюдаемый эффект Симуфилама, хотя и заслуживает внимания, имеет ограниченное прогностическое значение из-за того, что исследование является мелкомасштабным и открытым. Кроме того, несоответствие воздействия препарата на эпизодическую память и пространственную рабочую память между более низкими и более высокими дозами может указывать на потенциальные недостатки в дизайне исследования и возможность предвзятости данных. Критерии госпитализации пациентов в исследованиях фазы 2a и 2b также могут включать в себя мешающие переменные; пациенты были включены на основании клинического диагноза деменции, обусловленного возможной или вероятной болезнью Альцгеймера, который мог быть не совсем точным. Генеральный директор Cassava Sciences подчеркивал в различных интервью, что постоянной проблемой в исследованиях по БА является включение пациентов, у которых проявляются клинические симптомы БА, но на самом деле нет основной патофизиологии. По его оценкам, эта популяция с ошибочным диагнозом может составлять от 20% до 30% участников таких исследований.
О первом исследовании Cassava, включавшем анализ когнитивных функций, в частности с использованием измерений когнитивной подшкалы шкалы оценки болезни Альцгеймера ADAS-cog (ADAS-cog), было опубликовано в 2023 году. Основные данные этого 12-месячного открытого исследования исследование маркировки при легкой и умеренной степени тяжести AD (n = 216) вызвало серьезные споры из-за различных несоответствий и запутанных аспектов представленных результатов.
| п=216 | Базовый уровень | 12 месяц | Изменять |
| ADAS-Cog11 | 19.1 (9.2) | 19.6 (13.3) | +0.5 |
| MMSE | 21.5 (3.6) | 20.2 (6.4) | -1.3 |
| НПИ 10 | 3.2 (4.6) | 2.9 (4.6) | -0.3 |
| ГДС | 1.8 (1.8) | 1.4 (1.9) | +0.4 |
нажмите, чтобы увеличить
В течение 12-месячного периода исследования SAVA сообщила о небольшом снижении когнитивных функций, о чем свидетельствует увеличение на +0,5 балла по шкале ADAS-cog и ухудшение оценки мини-психического состояния (MMSE) на -1,3 балла. Несмотря на это снижение, по сравнению с историческими показателями у пациентов с легкой и умеренной формой БА эти результаты можно интерпретировать как примечательные. Кассава утверждает, что эти результаты являются доказательством эффективности Симуфилама, предполагая, что, хотя препарат не может улучшить когнитивную функцию, он, по-видимому, замедляет или останавливает ее снижение, что является значительным достижением в лечении БА. Чтобы подкрепить свою позицию, компания предоставила дополнительные данные, сравнивающие воздействие препарата на пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера, демонстрируя, что Симуфилам, по-видимому, оказывает более выраженный эффект у пациентов с более легкими формами заболевания.
| п=216 | Базовый уровень | 12 месяц | Изменять |
| Легкая степень ADAS-Cog11 | 15.0 (6.3) | 12.6 (7.8) | -2.4 |
| Умеренный ADAS-Cog11 | 25.7 (9.2) | 30.1 (13.1) | +4.4 |
нажмите, чтобы увеличить
Пациенты средней тяжести, похоже, не реагируют на Симуфилам даже в открытом исследовании. Скорость снижения аналогична историческим темпам снижения плацебо.
Сообщаемое высокое стандартное отклонение (SD) результатов подчеркивает значительную вариабельность, предполагая более разбросанную и потенциально случайную картину результатов. Тем не менее, было замечено, что подгруппа пациентов с легкой формой БА продемонстрировала улучшение когнитивных функций, и это открытие имеет многообещающий характер. Несмотря на это, некоторые критики выразили скептицизм по поводу сообщаемых показателей снижения когнитивных функций, указывая на потенциальные мешающие эффекты продолжающегося лечения мемантином или ингибиторами АХЭ.
Критерии включения в исследование предусматривали, что субъекты должны были принимать стабильную дозу мемантина, ривастигмина, галантамина или ингибитора АХЭ в течение как минимум 3 месяцев до скрининга, что подразумевает предварительное использование после 90-дневной отметки. Учитывая, что симптоматическое лечение АД часто приносит пользу, которая со временем уменьшается, искажающее влияние этих препаратов на данные исследования теоретически должно быть сведено к минимуму. В нашем анализе и модельных оценках мы учли потенциальную погрешность, которую могут внести такие мешающие факторы.
Когнитивное улучшение, зарегистрированное в группе с легкой формой AD, о чем свидетельствует изменение на -0,73 по когнитивной шкале, интригует, поскольку оно менее существенное, чем улучшения, о которых сообщалось ранее. Кассава не устранил это несоответствие. Учитывая численность населения легкой группы, составляющую 133 человека, можно оценить долю пациентов с легкой и средней степенью тяжести в исследовании. Пациенты с легкой формой заболевания составили примерно 62% популяции участников исследования, а остальные 38% были пациентами с умеренной формой АД.
SAVA также поделилась данными биомаркеров, собранными у 25 пациентов через 6 месяцев. Результаты представлены в следующей таблице.
| Общее число | П-тау181 | Нейрогранин | НФЛ | СТРЕМ2 | YKL-40 |
| -38% | -18% | -72% | -55% | -65% | -44% |
нажмите, чтобы увеличить
Улучшения, наблюдаемые по различным биомаркерам в данных исследования фазы 2b за 12-месячный период, обнадеживают по сравнению с 28-дневными результатами. Наиболее примечательные изменения касаются биомаркеров, тесно связанных с дегенерацией нейронов, а именно общего тау и фосфорилированного тау (p-тау), которые, по-видимому, подтверждают предполагаемый механизм действия препарата (МОА).
Снижение t-tau на 38% особенно важно, поскольку считается, что оно отражает активную дегенерацию нейронов в данный момент времени. Это согласуется с MOA Simufilam, который включает снижение сродства рецептора α7nAChR к Aβ42, что потенциально смягчает дальнейшее отложение t-tau. Однако Симуфилам не способствует удалению ранее существовавших фосфорилированных бляшек, поэтому снижение p-tau хотя и присутствует, но более умеренное. Уровни P-тау считаются показателем накопленного бремени тау-патологии AD с течением времени. Поскольку Simufilam не устраняет существующие повреждения, меньшее снижение уровня p-tau соответствует ожиданиям.
Другие биомаркеры, включая нейрогранин (Ngr), легкую цепь нейрофиламентов (NfL), sTREM2 и YKL-40, демонстрируют более существенное снижение. Ngr и NfL коррелируют с прогрессированием от легких когнитивных нарушений до деменции с БА, а их снижение может соответствовать более медленному снижению когнитивных функций. sTREM2 и YKL-40 участвуют в нейровоспалении, и их снижение может сигнализировать о снижении стресса тканей головного мозга.
Важно признать, что ландшафт биомаркеров при БА все еще является новой областью, причем некоторые результаты противоречат здравому смыслу, например, различия в уровнях sTREM2 среди генетических вариантов БА и данные одного исследования о том, что более высокий уровень sTREM2 может быть связан с более медленным снижением когнитивных функций. Кроме того, биомаркеры БА искажаются другими возрастными патологиями, что ограничивает их прогностическую ценность для эффективности лечения и показателей снижения или улучшения когнитивных функций.
Фраза «биомаркеры не лгут» часто повторяется Кассавой и ее инвесторами, и хотя биомаркеры действительно точно отражают биологические процессы, сложная физиология болезни Альцгеймера и многие еще неизученные молекулярные взаимодействия усложняют их прогностические возможности. По сути, хотя биомаркеры правдивы, они не всегда могут быть информативными. Несмотря на эти сложности, Симуфилам имеет благоприятный профиль безопасности.
Исследование CMS было разработано как продолжение открытого исследования фазы 2 для оценки эффекта препарата в течение 6 месяцев у пациентов, завершивших 12 месяцев лечения Симуфиламом. Пациенты были рандомизированы для продолжения лечения препаратом или приема плацебо. Следующий рисунок из плана исследования был опубликован Cassava.
Компания сообщила об основных результатах заполнения 10-K квартала 223 года, помимо анализа ADAS-cog изменений от исходного уровня до 6-го месяца во всей популяции, они также опубликовали данные по легкой субпопуляции.
| п=157 | Симуфилам | Плацебо |
| ADAS-cog | +0.9 | +1.5 |
| Легкий ADAS-винтик | -0.6 | +0.6 |
нажмите, чтобы увеличить
Компания дополнительно приложила цифры, показывающие изменение уровня ADAS в 1, 3 и 6 месяцах.
В ходе исследования как в группе плацебо, так и в группе лечения Симуфиламом наблюдалось снижение когнитивных функций. Снижение в группе Симуфилама было немного медленнее, однако при рассмотрении значений стандартного отклонения, типичных для большого исследования БА (около 6), эта разница не достигла статистической значимости (p = 0,53). Cassava Sciences охарактеризовала эту незначительную разницу как «снижение на 38% по сравнению с плацебо». Хотя это утверждение технически точно, использование процентных значений может показаться несколько вводящим в заблуждение, поскольку они выражают относительное изменение без контекста с фактической эффективностью.
Кассава также опубликовала базовую статистику как для всего населения, так и для легкой подгруппы. Исходный уровень MMSE был немного выше в группе Симуфилама (18,6) по сравнению с группой плацебо (18,1), и аналогичная картина наблюдалась для исходных показателей ADAS-cog: в группе Симуфилама — 19,3, а в группе плацебо — 21,9. Хотя эти различия могут показаться незначительными, они могут повлиять на восприятие эффективности препарата, которую некоторые могут посчитать столь же незначительной, как и сами результаты.
В подгруппе легкой степени тяжести исходные показатели MMSE были почти идентичны (24,1 для группы плацебо против 24,0 для симуфилама), а исходные показатели ADAS-cog также были близки (11,0 для плацебо против 11,2 для симуфилама). Кассава заявила об «улучшении на 205% по сравнению с плацебо» в этой подгруппе, что на самом деле является улучшением на 200%, снова демонстрируя использование технически правильной (почти), но потенциально запутанной статистики.
Интересно отметить, что через 3 месяца в группах Симуфилама и плацебо наблюдались почти идентичные изменения в ADAS-cog. Эта конвергенция еще больше усложняет интерпретацию эффективности.
Аналогично представлению данных фазы 2, SAVA включила цифру, сравнивающую историческое снижение в группах плацебо с данными CMS. Однако вместо того, чтобы представить изменения от исходного уровня до 6 месяцев, они продемонстрировали данные за 18-месячный период, объединив результаты открытого исследования фазы 2 с CMS. Это было специально для подгруппы с легкой болезнью Альцгеймера, в которую входило 77 участников.
Согласно предоставленным данным, за 18-месячный период исследования в группе, которая продолжала принимать Симуфилам, наблюдалось незначительное снижение на +0,11 балла, тогда как в группе, которая перешла с Симуфилама на плацебо в течение периода наблюдения, наблюдалось снижение +0,76 балла. Из этих цифр мы можем сделать вывод об изменениях, наблюдаемых через 12 месяцев у пациентов с легкой формой БА.
Для группы непрерывного приема Симуфилама (n=40), если изменение от исходного уровня до 18 месяцев составляет +0,11, а изменение от 12-го месяца до 18-го месяца составляет -0,6, то рассчитанное изменение от исходного уровня до 12-го месяца будет увеличением на +0,71 балла. Для группы плацебо (n=37), учитывая общее снижение на 0,76 балла к 18-му месяцу и снижение на 0,6 балла между 12-м и 18-м месяцами, изменение от исходного уровня к 12-му месяцу составит +0,16 балла. Усреднение изменений для этих двух групп, обе из которых участвовали в предыдущем исследовании фазы 2, дает приблизительное изменение на +0,45 балла от исходного уровня к 12-му месяцу.
Учитывая, что 77 пациентов составляют чуть больше половины группы пациентов с легкой формой заболевания из фазы 2 (n = 133), у остальных пациентов, должно быть, развивалась другая траектория. Если цифра -0,73 верна, у этих пациентов снижение показателей от исходного уровня к 12-му месяцу составило бы примерно -1,1 балла. И наоборот, если бы снижение достигало -2,4 балла, то в той же подгруппе среднее изменение составило бы примерно — 2,85 балла от исходного уровня до 12-го месяца. Последний сценарий указывает на необычайную вариабельность ответов среди пациентов на одинаковых стадиях заболевания.
В любом случае для пациентов с легкой формой AD (с баллами MMSE от 21 до 26) ожидаемое среднее увеличение баллов ADAS-cog (указывающее снижение когнитивных функций) в группе плацебо в течение 12 месяцев обычно составляет от +3 до +4 баллов. Таким образом, данные исследования Кассавы представляют собой меньшее снижение, чем обычно ожидается, что предполагает потенциальное замедление прогрессирования заболевания в группе, получавшей лечение.
Результаты клинических испытаний фазы 3 будут иметь решающее значение для Cassava Sciences, поскольку эти результаты прольют свет на эффективность Симуфилама в условиях рандомизированных контролируемых исследований. Успех или неудача этих испытаний будет иметь решающее значение для получения одобрения FDA.
И FDA, и Cassava согласовали дизайн исследований, при этом ADAS-Cog13 и Совместное исследование ежедневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL) были установлены в качестве первичных конечных точек. В ходе испытаний Симуфилам, принимаемый по 100 мг два раза в день, будет сравниваться с плацебо.
Учитывая отсутствие данных о показателях ADCS-ADL в предыдущих исследованиях Simufilam и учитывая, что обе шкалы являются первичными конечными точками, основное внимание для анализа будет уделено ADAS-cog13. Понятно, что ADCS-ADL умеренно коррелирует с ADAS-cog.
В ожидании результатов фазы 3 и для оценки перспектив регулирования препарата была проведена оценка на основе данных ADAS-cog13. RETHINK-ALZ и REFOCUS-ALZ были обобщены Кассавой на следующем рисунке.
RETHINK-ALZ собирается сообщить основные данные по 804 субъектам, которым применялся режим 1:1 Симуфилама 100 мг или соответствующее плацебо, назначаемое два раза в день. Продолжительность исследования составляет 12 месяцев, и оно предназначено для измерения изменений по сравнению с исходными показателями за этот период. Вероятность того, что данные фазы 3 достигнут статистической значимости, зависит от нескольких факторов: разницы в изменениях между группами лечения и плацебо, соответствующими размерами выборки и стандартными отклонениями. Размер выборки установлен: ожидается, что каждая группа будет включать около 402 человек. Оценка SD является более сложной задачей. Мы установили, что стандартные отклонения в крупномасштабных исследованиях AD, таких как EMERGE, ENGAGE и TRAILBLAZER-ALZ, обычно составляют от 6 до 7 как для группы плацебо, так и для группы лечения. Однако открытое исследование фазы 2 Cassava показало значительно более высокие стандартные отклонения, до 13,3, что можно объяснить более выраженным эффектом в подгруппе с легкой формой AD. Предполагая, что соотношение 60-70% субъектов легкой и средней степени тяжести в исследованиях фазы 3 будет последовательно применяться к обеим группам, мы прогнозируем, что стандартное отклонение будет выше, чем 6-7, о которых сообщалось в других исследованиях, но меньше, чем 13,3 в открытое исследование из-за большего числа участников. Для целей этого анализа мы будем рассматривать значения стандартного отклонения от 9 до 11 для группы лечения и от 6 до 7 для группы плацебо.
Мы ожидаем, что результаты открытого исследования фазы 2 не будут точно воспроизведены в исследованиях фазы 3. Хотя данные биомаркеров могут оставаться согласованными, ожидается, что на показатели ADAS-cog будут влиять строгие слепые методы и рандомизация исследования. Предполагая, что исходные характеристики аналогичны характеристикам открытого исследования, мы прогнозируем, что снижение ADAS-Cog13 будет варьироваться от +1 до +3 баллов для группы лечения. Ожидается, что снижение в группе плацебо будет соответствовать историческому снижению, наблюдавшемуся у субъектов с исходными показателями MMSE, репрезентативными для участников исследования. В следующих таблицах представлены прогнозируемые нами наилучшие и наихудшие сценарии развития событий.
| п=804 | Симуфилам | Плацебо |
| Изменение ADAS-Cog | +3 | +3.5 |
| СД | 11 | 6 |
| p-значение | 0.42 | |
нажмите, чтобы увеличить
| п=804 | Симуфилам | Плацебо |
| Изменение ADAS-Cog | +1 | +4 |
| СД | 9 | 7 |
| p-значение | <0,001 | |
нажмите, чтобы увеличить
Учитывая различные возможные результаты исследования фазы 3 Кассавы, комплексный подход предполагает оценку нескольких сценариев, предполагая равную вероятность. Наша собственная количественная модель рассчитала вероятность достижения статистической значимости по шкале ADAS-cog, равной 63%. Эта оценка отражает оценку установленных диапазонов данных. Кроме того, мы ожидаем, что результаты биомаркеров будут соответствовать результатам 12-месячного открытого исследования, что предполагает согласованность эффектов Симуфилама.
REFOCUS-ALZ будет сообщать основные данные по 1125 субъектам, которым применялся режим 1:1:1, состоящий из 50 мг Симуфилама, 100 мг Симуфилама или соответствующего плацебо, назначаемого два раза в день. Продолжительность исследования составляет 18 месяцев, и оно предназначено для измерения изменений по сравнению с базовыми показателями за этот период. Первичные конечные точки исследования REFOCUS-ALZ такие же, как и в исследовании RETHINK-ALZ.
Учитывая, что критерии включения соответствуют 12-месячному исследованию фазы 3, ожидаются аналогичные результаты, хотя и с потенциально несколько более высокими показателями снижения когнитивных функций из-за более длительного периода исследования. Исторические показатели снижения плацебо в течение 18 месяцев для пациентов с исходными баллами MMSE 22–24 обычно составляют от +5 до +6 баллов. Для групп симуфилама, экстраполируя данные CMS, где 6-месячный уровень снижения составил +0,9, ожидаемое 18-месячное снижение для группы 100 мг, вероятно, составит от +2,5 до +4,5 пунктов. Ожидается, что стандартное отклонение будет сопоставимо с таковым в исследовании RETHINK-ALZ.
Применяя ту же внутреннюю количественную модель, которая использовалась для анализа RETHINK-ALZ, вероятность достижения статистической значимости в исследовании REFOCUS-ALZ оценивается в 80%.
Похоже, что Cassava Sciences разработала безопасную небольшую молекулу, которая, вероятно, продемонстрирует доказательства когнитивных преимуществ у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Степень эффективности препарата в группе пациентов с умеренной степенью тяжести кажется ограниченной, что позволяет предположить, что значительные эффекты могут наблюдаться в первую очередь у пациентов с легкой формой АД. Это согласуется с предполагаемым механизмом действия препарата и результатами доклинических исследований. Следовательно, FDA может предоставить одобрение Симуфиламу специально для этой подгруппы населения.
Ожидается, что испытания фазы 3 имеют высокую вероятность получения значительных результатов. Тем не менее наличие расхождений в данных усложняет оценку истинной эффективности препарата. Хотя Кассава столкнулась с обвинениями в академических нарушениях, компания утверждает, что ошибки в доклинических публикациях не повлияли на результаты или выводы исследования, и не было зарегистрировано никаких доказательств мошенничества. Кроме того, отказ FDA в удовлетворении двух петиций против препарата может указывать на отсутствие убедительных доказательств, позволяющих остановить его разработку, что свидетельствует об уверенности регулирующих органов в продолжающихся испытаниях.
Оценка SAVA и сжигание денежных средств
Коммерческий рынок лечения АД огромен, и захват хотя бы его части может привести к миллиардным годовым продажам. Однако получение одобрения FDA — это лишь одно препятствие; Успешный препарат должен также привлечь внимание как врачей, так и пациентов. Недавние одобрения антиамилоидных антител погрязли в противоречиях, особенно в отношении их профилей безопасности. Эти опасения оказали ощутимое влияние на их рыночные показатели, о чем свидетельствуют более низкие, чем ожидалось, годовые показатели продаж. Учитывая, что по всему миру зарегистрировано 55 миллионов случаев и 6,7 миллиона только в США, продажи Simufilam могут принести акционерам Cassava огромную прибыль. Пациенты с легкой формой БА составляют около половины случаев, по оценкам, в США их число составляет 2,5–3 млн. Если цена препарата конкурентоспособна по сравнению с недавними одобрениями (20 000–25 000 долларов США в год), стоимость препарата можно рассчитать с помощью модели NPV (с ожидаемым сроком действия патента в 2033 году и одобрением в 2026 году). Мы прогнозировали, что Simufilam захватит примерно 15% рынка (консервативно) и быстро увеличит продажи в течение двухлетнего периода. Коммерческие и административные расходы были установлены на уровне 40% от продаж (в среднем для небольших биотехнологических компаний, более крупная компания может рассчитывать на 20%), а ставка налога — на уровне 15%. Данные представлены в таблице ниже (цифры указаны в миллионах).
| Год | 2026 | 2027 | 2028 | 2029 | 2030 | 2031 | 2032 | 2033 | 2034 | 2035 |
| Доход | 500 | 2,500 | 7,500 | 7,425 | 7,351 | 7,277 | 7,204 | 432 | 22 | 1 |
| Коммерческие и административные расходы | 200 | 1,000 | 3,000 | 2,970 | 2,940 | 2,911 | 2,882 | 173 | 9 | 0 |
| До уплаты налогов | 300 | 1,500 | 4,500 | 4,455 | 4,410 | 4,366 | 4,323 | 259 | 13 | 1 |
| Налог | 45 | 225 | 675 | 668 | 662 | 655 | 648 | 39 | 2 | 0 |
| Чистая прибыль | 255 | 1,275 | 3,825 | 3,787 | 3,749 | 3,711 | 3,674 | 220 | 11 | 1 |
нажмите, чтобы увеличить
Чистая приведенная стоимость при ставке дисконтирования 10% составила 13,2 млрд долларов США. Это будет соответствовать $313,36 за акцию. Хотя 13,2 миллиарда долларов могут показаться большой суммой, это меньше, чем то, что Biogen заработал на адуканумабе в 2021 году. Компания, скорее всего, будет оценена по кассовому методу или ниже него. На сегодняшний день это соответствует 3,4 доллара за акцию или меньше, но, вероятно, будет намного ниже (если только компания не привлечет больше денег) близко к считыванию данных из-за сжигания денежных средств.
Cassava Sciences указала в различных документах 10-K на возможность получения компенсационных выплат руководителям, связанных с событием слияния или поглощения. Неуверенность генерального директора в способности компании поставлять Симуфилам пациентам в будущем может указывать на ее открытость для приобретений. Эти сигналы позволяют предположить, что, если Simufilam окажется успешным, Cassava Sciences может позиционировать себя как возможность быть приобретенной более крупной фармацевтической компанией, у которой будут ресурсы для производства и распространения препарата в больших масштабах.
По состоянию на третий квартал 2023 года чистый денежный резерв Cassava составляет около 142 миллионов долларов. Экстраполируя недавние темпы сжигания денежных средств (75 миллионов долларов США за первый-третий квартал 2023 года) и принимая во внимание продолжающиеся испытания компании в рамках фазы III, мы прогнозируем, что Кассава может сжечь более 100 миллионов долларов к концу 2024 года. Эти цифры указывают на значительное сокращение их денежной позиции. и, вероятно, укажет на потребность в средствах для завершения исследования REFOCUS-ALZ и перехода к нормативному регулированию.
В настоящее время у Cassava в обращении находится 42 миллиона акций. В мае 2023 года компания вступила в программу размещения акций на рынке, которая позволяет продавать акции на сумму до 200 миллионов долларов посредством периодических транзакций. Никаких продаж на сегодняшний день не было. Компания, вероятно, может использовать эту возможность ближе к первым показателям фазы 3, ожидаемым в октябре 2024 года, из-за возможного положительного движения цен на акции.
Наш вердикт
Cassava Sciences представляет интригующий случай: у компании есть потенциально революционная маленькая молекула в составе Симуфилама, но она отягощена сомнительной репутацией. Если развитие Simufilam не будет запятнано мошенничеством или неправомерными действиями и данные продолжат развиваться благоприятно, мы считаем, что капитализация компании, скорее всего, достигнет многомиллиардной суммы. Рыночный скептицизм и резкая критика в адрес маниоки могут быть неоправданными. Несмотря на судебные иски и петиции граждан, направленные на срыв разработки лекарств, никаких конкретных доказательств неправомерных действий обнаружено не было. В их рецензируемые публикации были внесены исправления, однако основные выводы и выводы остались неизменными. Органы надзора и редакции журналов не нашли причин дискредитировать исследования Кассавы, а FDA не препятствовало развитию препарата. Последовательность, наблюдаемая в доклинических исследованиях Кассавы, также была отражена в их исследованиях ранней фазы II, что еще раз подтверждает обоснованность их научного подхода.
Данные фазы 2 исследования Cassava имеют свои ограничения: потенциальные отклонения возникают из-за небольшого размера выборки, открытого дизайна и включения субъектов с симптомами, у которых может не быть патологически подтвержденного БА. Кроме того, расхождения в различных показателях ставят под сомнение надежность результатов. Тем не менее, результаты Фазы 2 не следует полностью игнорировать; скорее, их следует рассматривать как предварительный показатель потенциальной эффективности препарата с учетом особенностей дизайна исследования в последующих анализах.
Замечательная эффективность, о которой сообщалось в подгруппе с легкой формой БА во время открытого исследования, в отличие от незначительных эффектов, наблюдавшихся в группе с умеренной степенью тяжести, повлияла на наши консервативные прогнозы. Они основаны на данных открытого исследования фазы 2 и последующего наблюдения CMS. Были предприняты усилия для учета нескольких типов предвзятости и устранения несоответствий в отчетности.
Хотя мы сохраняем осторожную позицию в отношении прогностической ценности биомаркеров для когнитивных результатов, учитывая их восприимчивость к ошибкам и зарождающееся состояние лежащих в основе исследований, мы признаем изменения в этих маркерах как показатель терапевтического действия Симуфилама. Биомаркеры, несмотря на продолжающиеся споры об их роли, рассматриваются как положительный сигнал биологической активности препарата, даже если мы не слишком полагаемся на них в своих выводах.
Учитывая, что внутренние оценки квантовой модели предполагают вероятность достижения статистической значимости в исследованиях фазы 3 более 60% и 80%, существует перспектива, что текущая рыночная оценка SAVA может быть консервативной. Однако мы решили пока воздержаться от покупки акций. Проблемы Кассавы с прозрачностью, потенциально вводящая в заблуждение отчетность и тень продолжающихся судебных процессов (результаты которых ожидаются в ближайшем будущем) мешают немедленным инвестициям.
Если Кассава объявит о положительном завершении продолжающихся судебных процессов, это может стать катализатором положительной реакции на фондовом рынке. Тем не менее, учитывая текущий баланс риска и прибыли, потенциальные выгоды от положительных данных Фазы 3 — если они материализуются — вероятно, предоставят более существенную инвестиционную возможность. Поэтому мы даем акциям рейтинг «держать» и планируем вернуться к нему ближе к первому показателю.
Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.
