Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<
Обзор инвестиций
Швейцарский специалист по генной терапии CRISPR Therapeutics AG (NASDAQ:CRSP) и партнер Vertex Pharmaceuticals Incorporated (VRTX), бостонский фармацевтический гигант с рыночной капитализацией более 90 миллиардов долларов, сделали шаг ближе к историческому первому одобрению редактирования генов CRISPR/Cas9. вчера, после того как Консультативный комитет FDA выразил мало опасений по поводу безопасности exa-cel, аутологичной клеточной терапии ex vivo, показанной для лечения серповидно-клеточной анемии («SCD») и трансфузионно-зависимой бета-талассемии («TDT»).
Vertex и CRISPR Therapeutics являются партнерами с 2015 года и с 2017 года совместно разрабатывают exagamglogene autotemcel, или сокращенно exa-cel, первоначально договорившись поровну разделить затраты на разработку и глобальные доходы. В 2021 году, когда Vertex согласилась выплатить CRISPR Therapeutics 900 миллионов долларов в обмен на увеличение своей доли в будущих доходах с 50% до 60%, цена акций последней достигла рекордно высокого значения в 200 долларов за акцию.
Сегодня на премаркете акции CRISPR Therapeutics стоили 39 долларов за акцию, но сейчас компания как никогда близка к запуску своего первого коммерциализированного продукта — 8 декабря наступает дата принятия Закона о сборах с потребителей рецептурных препаратов (PDUFA) exa-cel, и в этот день FDA либо согласится одобрить exa-cel для коммерческого использования, либо выдаст письмо с полным ответом («CRL»), в котором будут изложены причины отклонения заявки на получение лицензии на биологический препарат («BLA»).
Краткое объяснение редактирования генов CRISPR/Cas9, его влияние на пациентов с серповидноклеточной анемией
Технология редактирования генов CRISPR/Cas9 возникла как естественный защитный механизм, защищающий бактерии от вирусных инфекций, и была адаптирована в качестве механизма генной инженерии докторами Эманнуэль Шарпантье и Дженнифер Дудна, получившими Нобелевскую премию по химии в 2020 году в знак признания их работы. . Доктор Шарпантье — научный соучредитель CRISPR Therapeutics. Согласно отчету компании за 2022 год 10K:
Описанная ими технология CRISPR/Cas9 состоит из трех основных компонентов: CRISPR-ассоциированного белка 9, или Cas9, CRISPR РНК, или crRNA, и трансактивирующей CRISPR РНК, или tracrRNA. Cas9 в сочетании с этими двумя молекулами РНК описывается как «молекулярные ножницы», которые могут производить специфические разрезы и правки в выбранной двухцепочечной ДНК.
Доктор Шарпантье и ее коллеги еще больше упростили систему для использования при редактировании генов, объединив crRNA и tracrRNA в одну молекулу РНК, называемую направляющей РНК. Направляющая РНК связывается с Cas9 и может быть запрограммирована для направления фермента Cas9 на определенную последовательность ДНК на основе правил спаривания оснований Уотсона-Крика. Технология CRISPR/Cas9 может использоваться для разрезов ДНК в определенных участках целевых генов, предоставляя мощный инструмент для разработки методов лечения, основанных на редактировании генов.
Как я писал в своей последней заметке о компании еще в сентябре:
У пациентов с ВСС и ТДТ наблюдаются аномальные белки гемоглобина, которые вызывают деформацию эритроцитов и закупорку кровеносных сосудов, что приводит к «сильной боли, инфекциям, инсульту, общему ухудшению качества жизни и ранней смерти» (цитата взята из CRSP 2022 10K / годового отчета). ).
Exa-Cel нацелен на ген, кодирующий белок, известный как B-клеточная лимфома/лейкемия 11A («BCL11A»), который контролирует уровень фетального гемоглобина («HbF»), вещества, которое обычно присутствует только у новорожденных, хотя исследования показали, что пациенты, у которых уровни HbF сохраняются во взрослом возрасте, обычно не имеют симптомов ВСС или ТДТ.
Реактивируя ген BCL11A, exa-cel может повышать уровень гемоглобина плода у пациентов и предотвращать деформацию эритроцитов, предлагая, по-видимому, постоянное излечение от изнурительной и пожизненной болезни.
Что обсуждалось на вчерашнем Adcom? Фон
Естественно, что с такой мощной технологией редактирования генов, как CRISPR/Cas9, возникает множество проблем с безопасностью, особенно в отношении «нецелевой токсичности» или «нецелевых изменений», что по сути означает, что exa-cel вносит непреднамеренные изменения в другие гены, которые могут создать неожиданные проблемы со здоровьем пациента, например, привести к развитию рака крови.
Часто, рассматривая вопрос о том, одобрить ли препарат или терапию с новым механизмом действия, FDA созывает Консультативный комитет, или сокращенно «AdComm», для обсуждения технических аспектов механизма действия препарата («MoA»), и обычно безопасность и эффективность являются основными темами разговора.
В случае с exa-cel эффективность препарата трудно оспорить. В июне компания CRISPR Therapeutics на Ежегодном конгрессе Европейской гематологической ассоциации («EHA») поделилась заранее указанным промежуточным анализом своего основного исследования CLIMB-121 с участием 17 поддающихся оценке пациентов с тяжелой внезапной сердечной смертью:
- 16 из 17 (94,1%) достигли первичной конечной точки свободы от вазоокклюзионных кризов (ВОК) в течение как минимум 12 месяцев подряд (VF12) (95% ДИ: 71,3%, 99,9%; P=0,0001). Средняя продолжительность отсутствия ЛОС составила 18,7 месяцев, максимальная — 36,5 месяцев. 17 из 17 (100%) достигли ключевой вторичной конечной точки: отсутствие госпитализаций, связанных с ЛОС, в течение как минимум 12 месяцев подряд (HF12) (95% ДИ: 80,5%, 100,0%; P<0,0001).
- Повышение уровня фетального гемоглобина и общего гемоглобина происходило рано, в течение первых нескольких месяцев, и сохранялось в течение долгого времени. При анализе всех пациентов, получавших exa-cel, средний уровень фетального гемоглобина составлял более 30% от общего гемоглобина к 3-му месяцу, а затем сохранялся на уровне примерно 40,0% в ходе последующего наблюдения с панклеточным распределением.
- Средняя доля отредактированных аллелей BCL11A была стабильной с течением времени в костном мозге и периферической крови, что указывает на успешное постоянное редактирование долгосрочных гемопоэтических стволовых клеток.
Хотя долгосрочных данных нет, данные убедительно указывают на то, что exa-cel предлагает, по крайней мере, многолетнее, а возможно, и постоянное лечение ВСС, позволяя пациентам вести активный, в основном безболезненный образ жизни, который в противном случае был бы невозможен. подвергаться регулярным и исключительно болезненным «вазоокклюзионным кризам» («ВОК») и регулярным госпитализациям. Следует также отметить, что CRISPR Therapeutics/Vertex будет предлагать пациентам всех своих основных исследований принять участие в открытом исследовании, в котором будет отслеживаться их прогресс в течение 15 лет после инфузии.
AdCom FDA, который созвал членов своего Консультативного комитета по клеточной, тканевой и генной терапии, был в целом согласен с тем, что exa-cel продемонстрировал убедительную эффективность, и, что необычно для AdCom, комиссию не попросили проголосовать за то, следует ли FDA одобрить препарат, или польза от терапии перевешивает риски, что обычно и имеет место (хотя FDA не обязано следовать советам AdCom и нечасто идет против них).
Вместо этого FDA указало, что хочет, чтобы комиссия размышляла о долгосрочных проблемах безопасности, особенно в отношении нецелевого редактирования. В своих информационных записках агентство сообщает:
Лекарственный продукт exa-cel производится путем редактирования генома HSPC пациентов с использованием редактирования генома CRISPR/Cas9. Редактирование генома CRISPR/Cas9 может привести к непреднамеренным геномным изменениям или нецелевому редактированию.
Эти изменения могут происходить как в целевом сайте или рядом с ним, так и в других нецелевых участках генома, гомологичных последовательности направляющей РНК («GRNA»). Эти непреднамеренные изменения также могут возникать с разной частотой и в разных местах генома в зависимости от вариаций последовательностей в целевой популяции.
Агентство далее отмечает, что:
В своей оценке нецелевого редактирования exa-cel в целевой популяции заявитель использовал как анализы in silico, так и клеточные анализы. Однако ограниченный объем данных секвенирования, присутствующих в справочной базе данных для анализа in silico, может не адекватно отражать варианты в этой популяции.
Для клеточного анализа отклонения от цели заявитель использовал HSPC от небольшого числа здоровых доноров, трансфузионно-зависимой β-талассемии (TDT) и доноров SCD. Кроме того, здоровые донорские клетки могут неадекватно улавливать нецелевое редактирование в exa-cel из-за потенциальных различий в ландшафте хроматина в донорских клетках SCD.
По сути, FDA задавалось вопросом, был ли анализ безопасности, проведенный CRISPR Therapeutics/Vertex, достаточно всесторонним, или следует провести дополнительные исследования, «чтобы проинформировать о риске нецелевого редактирования у пациентов, получающих exa-cel для лечения ВСС». »
Каков был вердикт AdComm по вопросам, поднятым FDA?
Обеспокоенность, выраженная FDA, в целом понятна. FDA отмечает, что для поиска случаев нецелевого редактирования CRISPR Therapeutics/Vertex использовала:
База данных проекта «1000 геномов», содержащая данные полногеномного секвенирования («WGS») для 2504 человек. Из них данные секвенирования были получены от 661 человека из целевой популяции. В этой группе только 61 набор данных WGS был собран в Соединенных Штатах, и все наборы данных были получены от людей, которые находились на юго-западе Соединенных Штатов.
FDA отметило, что в недавнем исследовании использовался инструмент CRISPRme, в котором использовалась вариантная информация из Проекта разнообразия генома человека (HGDP), которая считается более разнообразной по сравнению с базой данных, используемой в исследованиях CRISPR Therapeutics/Vertex. Что касается HSPC, агентство комментирует:
Заявитель использовал HSPC из ограниченного числа образцов от здоровых субъектов (n=3), субъектов TDT (n=3) и субъектов SCD (n=3) для проведения клеточного анализа отклонения от цели. Неясно, обеспечит ли анализ с использованием такого ограниченного размера выборки адекватное понимание потенциального риска нецелевого редактирования. Кроме того, сообщалось, что SCD влияет на стресс, 6,7 хроматин 8 и функцию HSPC.9,10 Эти факторы потенциально могут изменить ландшафт хроматина в донорских клетках SCD по сравнению со здоровыми донорскими клетками.
Используемая терминология и обсуждаемый предмет могут быть трудными для понимания непрофессионалу, но, по сути, как упоминалось выше, агентство просило свой AdComm вынести решение о том, достаточно ли широко забросила сеть CRISPR Therapeutics/Vertex при поиске нестандартных решений. целевые изменения и их влияние.
В конечном итоге, сочувствуя опасениям FDA и соглашаясь с тем, что размеры выборки невелики, комиссия, похоже, пришла к выводу, что существует предел количества тестов на безопасность, которые могут быть проведены, и что проведение дальнейших исследований не обязательно снизит риск. exa-cel больше, чем сегодня.
AdCom начался с презентаций экспертов по редактированию генов Федора Урнова из Калифорнийского университета в Беркли и Дэниела Бауэра из Бостонской детской больницы. После опроса комиссии, вероятно, было бы справедливо заключить, что оба докладчика почувствовали, что «настало время» для запуска терапии CRISPR, такой как exa-cel, и что, хотя теоретически нецелевое редактирование может привести к У пациента развивались серьезные проблемы со здоровьем, такие как лейкемия, также не было никаких доказательств того, что это могло произойти.
Позже в тот же день группа заслушала мнения пациентов, которые участвовали в исследованиях exa-cel и получили пользу от терапии SCD — заболевания, которое преимущественно поражает людей африканского происхождения. В целом опрошенные пациенты положительно отзывались о терапии, например, о том, что они больше не страдали от ЛОК, в целом избавились от боли и смогли жить более полноценной жизнью после операции.
В конце концов, AdComm завершил свою работу раньше времени, и предварительный вывод, который можно было сделать от членов комиссии, заключается в том, что продолжать скрывать терапию от пациентов, пока проводятся дополнительные исследования безопасности, было бы с этической точки зрения неправильным подходом, учитывая его очевидную эффективность. и ценность для пациентов в зоне высоких неудовлетворенных потребностей. Существуют и другие методы лечения ВСС, хотя в настоящее время на рынке нет ничего, что могло бы предложить пациентам такое же облегчение симптомов заболевания, которое часто приводит к преждевременной смерти.
Однако следует отметить, что экза-цел — не единственный потенциально излечивающий препарат, близкий к одобрению при ВСС. В препарате lovo-cel от Bluebird Bio используется тот же подход, что и в exa-cel, но с использованием запатентованной платформы добавления генов лентивирусного вектора («LVV»), в отличие от CRSPR/Cas9, для доставки гена фетального гемоглобина пациентам.
Поскольку Bluebird уже получила одобрение для двух других методов лечения с использованием той же методики, не было созвано AdComm в отношении BLA для lovo-cel, а эффективность и безопасность сопоставимы с exa-cel. Дата PDUFA для lovo-cel наступает 20 декабря, всего через пару недель после PDUFA exa-cel.
Основное отличие, однако, заключается в том, что BlueBird, которая в последние годы сильно убыточна и сообщает о денежной позиции в размере 245 миллионов долларов США по состоянию на второй квартал, не имеет ничего похожего на маркетинговые ресурсы или коммерческую инфраструктуру Vertex, которая имеет на своем счету> 11 миллиардов долларов денежных средств. утилизация. Сама CRISPR Therapeutics сообщила, что по состоянию на второй квартал ее денежная позиция составила около $1,8 млрд.
Заглядывая в будущее: теперь почти наверняка будет одобрено применение Exa-Cel? И как это повлияет на цену акций CRISPR Therapeutics
После вчерашнего AdCom, вероятно, было бы справедливо сказать, что положительные результаты эффективности, достигнутые exa-cel, были подтверждены группой экспертов, и что консенсус по безопасности заключается в том, что сейчас, возможно, настало время для первого коммерческого запуска. терапии редактирования генов CRISPR/Cas9, особенно такой, которая способна принести пациентам столько дополнительной пользы по сравнению с нынешними стандартными методами лечения.
Однако стоит отметить, что цена акций CRISPR Therapeutics на сегодняшних торгах выросла <15%, и это несмотря на то, что она начала дневные торги с дисконтом почти 80% к своему максимуму января 2021 года ~ 200 долларов. На это есть несколько причин.
Во-первых, стоит отметить, что вчерашний в целом позитивный отчет AdComm не дает никаких гарантий того, что FDA примет решение одобрить exa-cel 8 декабря. FDA является ничем иным, как непредсказуемым, и можно утверждать, что, поскольку lovo-cel от Bluebird также находится на одобрении, используя уже одобренный MoA, FDA может настоять на том, чтобы CRISPR Therapeutics / Vertex провела больше испытаний на безопасность.
Лично я бы посчитал это маловероятным, если принять во внимание превосходную способность Vertex организовать общенациональную кампанию по запуску препарата и охватить гораздо больше пациентов, но FDA, безусловно, принимало более спорные решения за свою историю.
Во-вторых, также важно осознавать ограничения excel. Это аутологичная терапия ex vivo, а это означает, что пациентам, проходящим лечение с помощью exa-cel, придется провести в больнице около 4 недель. Во-первых, клетки пациентов должны быть собраны, что требует от них прохождения длительного и болезненного режима предварительной подготовки, аналогичного химиотерапии, прежде чем их клетки будут сконструированы ex-vivo и затем повторно введены. Даже борьба с последствиями такого лечения и корректировка образа жизни могут оказаться сложной задачей по нескольким причинам.
Некоторые пациенты могут прийти к выводу, что терапия экза-целом просто слишком рискованна, в то время как другие считают, что преимущественно чернокожие пациенты будут с недоверием относиться к системе здравоохранения, которая в прошлом не смогла обеспечить адекватное лечение. Кроме того, терапия, вероятно, будет стоить более 2 миллионов долларов, и хотя Vertex уверена, что медицинские страховые компании будут готовы возместить расходы на exa-cel, учитывая, что затраты на оказание помощи пациенту с SCD в течение всей жизни значительно перевешивают затраты на лечение. с exa-cel этот процесс может занять некоторое время. Другая проблема – отсутствие лечебных центров, способных проводить сложные процедуры, необходимые для клеточной терапии.
В конечном счете, CRISPR Therapeutics/Vertex полагает, что число пациентов, которым можно будет пройти лечение exa-cel, составит около 20 000 человек. Если мы умножим это на 2 миллиона долларов (обсуждаемая прейскурантная цена), мы получим рыночную возможность в 40 миллиардов долларов, а если мы умножим это на 40%, долю доходов CRISPR Therapeutics, мы получим 16 миллиардов долларов. Если затем мы придем к выводу, что ежегодно можно лечить только 2,5 тыс. пациентов, мы получим пиковый годовой доход компании в размере ~ 2 млрд долларов.
Хотя рыночная капитализация CRISPR сегодня составляет всего $3,4 млрд, компания несет большие убытки: в размере >$(650 млн) в 2022 году, хотя чистые убытки за 1П23 составили <$150 млн. Если мы снизим возможность получения пикового дохода до примерно 1 миллиарда долларов в год на основании конкурентных угроз, например, lovo-cel, медленного внедрения среди пациентов, отсутствия лечебных центров или даже скидки на риск полного отказа от FDA, вы могли бы доказать, что текущая оценка CRISPR Therapeutics является адекватной: примерно в 3,5 раза больше ожидаемых продаж exa-cel.
Заключительные мысли: почему я по-прежнему верю в потенциал роста CRISPR Therapeutics
Несмотря на несколько пессимистичный сценарий, который я изложил выше, я по-прежнему считаю, что акции CRISPR Therapeutics остаются существенно недооцененными, и хотя вчерашний отчет AdComm, возможно, не смог существенно сдвинуть стрелку цен на акции, я подозреваю, что одобрение FDA, полученное 8 декабря, может иметь глубоко положительное влияние на цену акций и стоимость компании.
В этом посте я не обсуждал какие-либо другие проекты, над которыми работает компания, хотя я описал их более подробно в своем последнем посте о CRISPR Therapeutics еще в сентябре.
А также кандидат в иммуноонкологию, который продемонстрировал «стойкую полную ремиссию с помощью аллогенного CAR-T» и может стать первым аллогенным препаратом (когда клетки, которые будут созданы ex-vivo, берутся у донора, а не у самого пациента, что ускоряет усовершенствовать процесс клеточной терапии и устранить необходимость в предварительном кондиционировании) терапии, когда-либо одобренной, CRISPR Therapeutics также рассматривает возможность терапии диабета 1 типа вместе с партнером Vertex и своей разработкой in vivo, то есть готовыми методами лечения, которые можно вводить в организм. пациента, в отличие от необходимости экстракции клеток и инженерии ex vivo — одна из самых передовых технологий среди всех компаний.
Фактически, CRISPR Therapeutics уже работает над облегчением бремени предварительного кондиционирования для пациентов с exa-cel, открывая терапию, возможно, для 350 тысяч пациентов с SCD, а также над подходом in vivo — переломным моментом, который может сделать exa-cel доступным. пулу пациентов, насчитывающему более 350 тыс. пациентов. Не следует также забывать, что если exa-cel будет одобрен для лечения SCD в декабре, он, скорее всего, будет одобрен для TDT несколько месяцев спустя, что увеличит первоначальную целевую популяцию пациентов еще на ~7 тысяч.
Принимая все это во внимание, я по-прежнему считаю, что акции CRISPR Therapeutics существенно недооценены, и поэтому продолжаю давать рекомендацию «покупать» акциям компании.
Даже если вчерашний позитив AdComm не привел к резкому росту цен на акции компании, он, похоже, оказал положительное влияние, и если компания сможет преодолеть последнее препятствие и получить одобрение на exa-cel 8 декабря, я ожидаю сильного роста цен на акции. в краткосрочной и долгосрочной перспективе, по мере того как компания становится фармацевтической компанией на коммерческой стадии, а ее технология проходит дальнейшую проверку.
В своей последней заметке о CRISPR Therapeutics я процитировал комментарии генерального директора компании Сэма Кулкарни, сделанные во время недавней беседы у камина на 18-й ежегодной биофармацевтической конференции Citi в сентябре, а именно:
Следующая часть пути компании – как стать компанией с оборотом в 25 миллиардов долларов в ближайшие три-четыре года?
Я восхищаюсь амбициями генерального директора, и хотя мне кажется, что оценка в 25 миллиардов долларов, возможно, слишком многого требует, я уверен, что компания сможет вернуть прежний максимум в > 200 долларов в течение пары лет после одобрения Exa-cel, если терапия будет одобрена. , что сегодня кажется более вероятным, чем вчера.
Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.
