MorphoSys (MOR): обзор деятельности компании и её акций

Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<

Обзор диссертации

Компания MorphoSys AG (NASDAQ:MOR) недавно объявила о положительных результатах третьего этапа исследования пелабресиба при миелофиброзе (МФ). Исследование легко достигло основной конечной точки. Однако, несмотря на сильную положительную тенденцию, статистическая значимость не была достигнута по ключевым вторичным конечным точкам, оценивающим симптоматическое улучшение. Тем не менее, в предварительном анализе подгрупп у пациентов со средним риском (большинство включенных пациентов) было продемонстрировано статистически значимое улучшение симптомов. В целом, по моему мнению, совокупность доказательств подтверждает это утверждение. MOR планирует подать документы в регулирующие органы в США и Европе в середине 2024 года. Подробная презентация основных результатов ожидается на ASH 2023.

В центре внимания этой статьи – потенциал пелабресиба при миелофиброзе. Успех пелабресиба является основным фактором, определяющим дальнейший рост MOR. Я не буду подробно обсуждать здесь потенциал продаж и расширения торговой марки Monjuvi (продукт, одобренный MOR) или остальных продуктов разработки.

Краткий обзор миелофиброза

Миелофиброз относится к миелопролиферативному новообразованию, характеризующемуся фиброзом костного мозга, цитопениями (низким количеством клеток крови), конституциональными симптомами, гепатоспленомегалией и/или экстрамедуллярным кроветворением. Пациенты подвергаются риску преждевременной смерти из-за прогрессирования заболевания, лейкемической трансформации, тромбогеморрагических осложнений и инфекций. Патогенез миелофиброза частично связан с конститутивной активацией пути JAK/STAT (отсюда и разработка ингибиторов JAK для лечения МФ), что приводит к клонально расширенному кластеру мегакариоцитов в костном мозге, инфильтрации нейтрофилами, воспалению и, в конечном итоге, фиброзу костного мозга ( приводящие к цитопениям и экстрамедуллярному кроветворению, причем последнее является причиной спленомегалии).

Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток в настоящее время является единственным методом лечения, но пациенты часто не имеют права на нее либо из-за сопутствующих заболеваний, либо из-за преклонного возраста. Фармакологическое лечение ингибитором JAK ((JAKi)) рекомендуется только симптоматическим пациентам из группы высокого риска, не подходящим для проведения HCT, со спленомегалией, анемией и количеством тромбоцитов выше 50 000/мкл.

Нацеленная модификация заболевания при миелофиброзе

Одобренные в настоящее время фармакологические методы лечения направлены на контроль симптомов и/или снижение зависимости от переливания крови, а не на модификацию заболевания, но, по-видимому, не обладают значительным потенциалом модификации заболевания. Модификация заболевания при миелофиброзе будет означать улучшение общей выживаемости и/или нормализацию кроветворения и улучшение фиброза костного мозга. Нацеливание только на передачу сигналов JAK/STAT кажется недостаточным подходом с серьезными ограничениями;

• Целевая анемия и тромбоцитопения. Миелосупрессия, возникающая во время лечения, особенно ограничена, поскольку у многих пациентов наблюдаются цитопении, связанные с заболеванием. Эти JAKi нельзя использовать у пациентов с количеством тромбоцитов менее 50 000/мкл, и их следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой или трансфузионно-зависимой анемией.
• JAKi не предотвращают прогрессирование лейкемии, что является ключевым фактором смертности при МФ.
• Пациенты со временем становятся непереносимыми, рефрактерными и прогрессируют после лечения JAKi.
• Хотя некоторые новые JAKi, такие как момелотиниб и пакритиниб, могут позволить пациентам с анемией и тромбоцитопенией, связанными с заболеванием, пользоваться преимуществами этой терапии, вероятно, существует предел воздействия на этот путь.

Чтобы преодолеть ограничения, отмеченные выше, исследуются новые мишени за пределами пути JAK-STAT, либо в качестве монотерапии, либо в качестве дополнительной терапии к JAKi.

Общие сведения о пелабресибе

Пелабресиб — это ингибитор BET, предназначенный для использования в сочетании с JAKi при миелофиброзе. MOR приобрела пелабресиб у Constellation Pharma за 1,7 млрд долларов. Приобретение не было воспринято инвесторами хорошо по нескольким причинам; (1) Высокая стоимость приобретения, (2) Для финансирования приобретения MOR продала лицензионные права (в основном Tremfya) компании Royalty Pharma, (3) Будучи центром открытия, MOR пришлось принять решение о покупке трубопровода у другой биотехнологии, ( 4) Мало того, MOR также остановила доклинические исследования и разработки и лишила лицензии остальную часть онкологического портфеля Constellation Pharma, чтобы зарезервировать деньги для своего позднего этапа.

Обзор основных результатов этапа 3

MANIFEST-2 представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3, оценивающее пелабресиб (по сравнению с плацебо) в сочетании с руксолитинибом (JAKi) у пациентов с миелофиброзом, ранее не получавших JAKi. MANIFEST-2 последовал за очень многообещающими результатами ранее неконтролируемого исследования фазы 2 (MANIFEST), которое показало, что комбинация у пациентов, ранее не принимавших JAKi, была значительно лучше по сравнению с тем, что можно было бы ожидать на основе исторических данных о монотерапии JAKi.

Первичной конечной точкой исследования MANIFEST-2 была доля пациентов, достигших уменьшения объема селезенки как минимум на 35% (УВО35). Обоснованием этой конечной точки является то, что она является сильным прогностическим маркером выживаемости (другими словами, ожидается, что пациент, достигший более высокого уменьшения объема селезенки, выживет дольше). Ключевые вторичные конечные точки (обоснование их будет объяснено в следующем разделе): TSS50 (доля пациентов, демонстрирующих улучшение общего показателя симптомов не менее чем на 50%) и абсолютное изменение TSS. Последнее было добавлено в протокол после встречи MOR с FDA в сентябре 2023 года. Как пояснили в MOR, это разумное дополнение. TSS является непрерывной переменной, и абсолютное изменение TSS помогает лучше оценить симптоматическую пользу, если таковая имеется, от добавления пелабресиба. Другие значимые конечные точки включают следующее; продолжительность реакции селезенки и симптомов, реакция гемоглобина (≥1,5 г/дл от исходного уровня), фиброз костного мозга (BMF), выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость.

Подвести итоги (которые были представлены МОР на вебинаре);

• МАНИФЕСТ-2 достиг первичной конечной точки, почти удвоив частоту ответа на УВО35 (66% против 35%).
• Ключевые вторичные конечные точки, оценивающие уменьшение симптомов, TSS50 и абсолютное изменение TSS, показали значительные улучшения у пациентов со средним риском (p<0,05, p<0,02 соответственно) и значительные количественные улучшения для всей популяции.
• Результаты MANIFEST-2 показывают, что у большей доли пациентов наблюдался ответ на уровень гемоглобина (≥ 1,5 г/дл от исходного уровня) при приеме комбинации пелабресиба и руксолитиниба, чем при приеме плацебо и руксолитиниба. Подробности об этой конечной точке не были представлены.
• Комбинация пелабресиба и руксолитиниба хорошо переносилась. Подробности об этой конечной точке не были представлены.

Более подробная презентация запланирована на ASH, 10 декабря. Данных по BMF из MANIFEST-2 пока не сообщается. Однако в МАНИФЕСТЕ показано снижение BMF. Кроме того, в результате долгосрочного наблюдения за MANIFEST и MANIFEST-2 ожидаются конечные точки по выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Результаты по этим конечным точкам имеют большое значение для коммерческого успеха пелабресиба.

Так почему же цена акций падает?

Как поясняется в статье Fierce Biotech: «Генеральный директор MorphoSys ранее заявлял, что AbbVie «провалила» третью фазу исследования миелофиброза, потому что Big Pharma пропустила одну из двух конечных точек. Теперь Кресс защищает столь же неоднозначные данные MorphoSys». В частности, конкурирующий навитокалкс достиг первичной конечной точки (SVR35), но не достиг конечной точки TSS50.

Но почему конечные точки СТШ так важны, учитывая впечатляющие преимущества первичной конечной точки? Само по себе уменьшение объема селезенки как исход не имеет значения для пациентов и врачей, если оно не связано с другими подтверждающими данными, такими как значительное симптоматическое улучшение, меньшая потребность в переливании крови и/или лучшая выживаемость. Таким образом, вполне разумно, что СВО само по себе не может служить основанием для одобрения. Отсюда роль ключевых вторичных конечных точек. Мне не удалось найти данные ABVV фазы 3 по конечной точке TSS50 для сравнения. Однако результаты пелабресиба не так уж и плохи: они демонстрируют положительную тенденцию в общей популяции и статистически значимое улучшение симптомов в подгруппе промежуточного риска. Хотя инвесторам не нравится, когда биотехнологии прибегают к аргументу «совокупности доказательств» в поддержку одобрения, в случае с пелабресибом я верю, что совокупность доказательств действительно поддерживает одобрение.

Доказательства модификации заболевания

Обоснованием комбинации пелабрезиб-руксолитиниб является преодоление обсуждавшихся выше ограничений JAKi-монотерапии, включая возможное отсутствие ответа на лечение и/или возможное прогрессирование заболевания. К счастью, в ходе продолжающегося исследования 2 фазы MANIFEST получены многообещающие доказательства потенциального влияния комбинации пелабрезиб-руксолитиниб на течение заболевания;

• Улучшение КБМ как минимум на одну степень у 27% подлежащих оценке пациентов через 24 недели, которое сохранялось у 59% пациентов при следующей оценке или после нее.
• Декластеризация мегакариоцитов костного мозга
• Снижение аллеля Янус-киназы 2 (V617F), биомаркера, указывающего на потенциальный биологический ответ при миелофиброзе. Снижение по меньшей мере на 20% было показано у 38% поддающихся оценке пациентов.

Долгосрочные результаты (без прогрессирования и общая выживаемость) ожидаются как от MANIFEST, так и от MANIFEST-2.

Совокупность доказательств

Подводя итог вышесказанному, МАНИФЕСТ 2 показал, что

• Пелабресиб впечатляюще улучшил SVR35 (основной прогностический маркер выживаемости), первичную конечную точку, почти вдвое увеличив SVR35 по сравнению с плацебо. Преимущество было постоянным как у пациентов с высоким, так и с промежуточным риском.
• Пелабресиб значительно улучшил TSS50 и абсолютное изменение TSS в заранее определенной подгруппе промежуточного риска, которая составляет большинство включенных в исследование пациентов. Однако абсолютная польза в отношении TSS50 и изменений TSS была небольшой. Более того, ключевые вторичные конечные точки не достигли статистической значимости в общей популяции, и, что удивительно, пелабресиб действовал значительно хуже, чем плацебо, у пациентов с высоким риском (n = 30). Надеемся, что в предстоящей устной презентации ASH будет больше ясности по этому вопросу.
• Пелабресиб показал, что у большей части пациентов наблюдался ответ на уровень гемоглобина (≥ 1,5 г/дл от исходного уровня). Это важно, поскольку ухудшение анемии является основным токсическим эффектом терапии руксолитинибом.

Кроме того, результаты продолжающегося исследования MANIFEST предполагают потенциал модификации заболевания, что является основным ограничением одобренных в настоящее время методов лечения.

Соревнование

Как видно на рисунке ниже и более подробно обсуждается в недавних публикациях (1, 2, 3), в стадии разработки находится несколько лекарств, обладающих потенциалом модификации заболевания. Однако на сайте Clinicaltrials.gov я смог найти только два продолжающихся исследования фазы 3 новых препаратов (не нацеленных на JAK/STAT) у пациентов с МФ, ранее не получавших JAKi (=целевая популяция пелабресиба);

• Селинексор + руксолитиниб ф1/3 (КПТИ); Основные данные этапа 3 ожидаются в 2025 году. Результаты этапа 1 были впечатляющими; «На 24 неделе 91,7% (11/12) пациентов, поддающихся оценке эффективности, продемонстрировали УВО35, а 77,8% (7/9) достигли TSS50. Намерение лечить население достигло 78,6% (11/14) УВО35 и 58,3% (7/12) TSS50 соответственно». «По состоянию на 1 августа 2023 года у всех пациентов, получавших селинексор в дозе 60 мг и достигших уменьшения объема селезенки на ≥35% (УВО35) на 24 неделе (n=11), продолжал сохраняться рентгенологический ответ. Кроме того, у всех семи пациентов, достигших TSS50 на 24-й неделе, сохранялся ответ на момент окончания сбора данных». Это выгодно отличается от пелабресиба и навитоклакса (ниже), но исследование было очень небольшим (n = 12). KPTI выступит с устным докладом на ASH 10 декабря на тему «Селинексор плюс руксолитиниб у пациентов с миелофиброзом, ранее не применявших ингибитор JAK (JAKi): долгосрочное наблюдение на основе XPORT-MF-034, позволяющее предположить модификацию заболевания».
• Навитоклакс + руксолитиниб ph3 (ABBV); Исследование достигло первичной конечной точки (УВО35 на неделе 24), но не достигло первой вторичной конечной точки по улучшению TSS у пациентов от исходного уровня до 24 недели (аналогично MANIFEST-2). Я не смог найти конкретные результаты TSS в справочнике ABBV ph3. В предыдущем исследовании фазы 2 (REFINE, NCT03222609, когорта 3) лечение навитоклаксом в сочетании с руксолитинибом привело к SVR35 и TSS50 у 52% и 31% пациентов на 24 неделе соответственно (против 66% и 52% соответственно). , в МАНИФЕСТЕ-2). Было показано снижение фиброза костного мозга, аналогично пелабресибу в MANIFEST (35% пациентов имели снижение ≥ 1 степени «в любое время после исходного уровня» против 28% через 24 недели в MANIFEST). «Компания планирует дождаться дополнительных данных о первичных, вторичных и других конечных точках, ожидаемых в четвертом квартале этого года, прежде чем взаимодействовать с регулирующими органами относительно возможных дальнейших шагов». Судя по приведенным выше данным, пелабресиб, по-видимому, имеет преимущество (по крайней мере, исходя из конечных точек SVR35 и TSS), однако, какой из двух методов лечения имеет больший потенциал модификации заболевания, мне остается неясным.

В приведенный выше список не входят;

1. Текущие исследования на ранней стадии (фаза 1/2).
2. Исследования в условиях 2-й линии, т.е. у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным JAKi (не целевая популяция пелабресиба). Яркие примеры; бомедемстат (MRK), навтемдалин (Kartos Therapeutics), иметелстат (GERN), таграксофусп (Stemline). Но список гораздо длиннее.
3. Исследования новых (например, джактиниб) или одобренных (например, пакритиниб, момелотиниб, федратиниб) агентов, нацеленных на передачу сигналов JAK/STAT. «Хотя некоторые новые JAKi, такие как момелотиниб и пакритиниб, могут позволить пациентам с анемией и тромбоцитопенией, связанными с заболеванием, пользоваться преимуществами этой терапии, вероятно, существует предел воздействия на этот путь», как объяснено в разделе выше.
4. Исследования средств, направленных на контроль симптомов или анемии, а не на модификацию заболевания (например, помалидомид, луспатерцепт).
5. Парсаклисиб, прием которого прекращен.

Подробное обсуждение разрабатываемых методов лечения выходит за рамки этой статьи. С точки зрения инвестора, похоже, что на первом этапе, JAKi-наивном сеттинге, на этапе ph3 не так уж и много конкуренции. Такая конкуренция может возникнуть в будущем в результате программ более раннего этапа (фаза 1/2) или расширения до агентов 1-го ряда, которые в настоящее время разрабатываются в качестве вариантов 2-го ряда. Кроме того, пелабресибу придется доказать свою способность изменять заболевание в долгосрочной перспективе. Насколько хорош потенциал пелабресиба в изменении заболевания, еще предстоит доказать, хотя имеющиеся данные (обсуждаемые выше) являются многообещающими.

Рыночный потенциал

По оценкам MorphoSys, в США насчитывается около 18 000 случаев промежуточного/высокого риска, которые подлежат системному лечению. По оценкам компании Incyte, которая продает руксолитиниб, около половины (что соответствует 9000) пациентов, соответствующих критериям, получают руксолитиниб. Одобрение пелабресиба будет означать, что все эти пациенты получат право на получение комбинации, а не монотерапии руксолитинибом. Прейскурантная цена недавно одобренного момелотиниба составляет 26 900 долларов США за бутылку из 30 таблеток, что соответствует 323 тысячам долларов США в год на одного пациента. При аналогичной цене рыночный потенциал пелабресиба (при условии 9000 пациентов) только в США составляет 2,9 миллиарда долларов. MorphoSys сделал на это большую ставку и нуждается в этой победе.

Потенциал распространения пелабресиба на другие миелоидные показания.

Помимо миелофиброза, который в настоящее время является приоритетом, пелабресиб имеет многообещающий потенциал и для лечения других миелоидных заболеваний. Примечательно, что в группе 4 исследования MANIFEST был продемонстрирован 60% полный/частичный гематологический ответ плюс симптоматическое улучшение (50% TSS50 и 31% медианное снижение TSS) у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией высокого риска, резистентной/непереносимой к гидроксимочевине. В 2024 году MOR также начнет исследование фазы 2 миелодиспластического синдрома низкого риска. Эти исследования фазы 2 лягут в основу дальнейшего плана развития фазы 3. Однако, учитывая текущий безудержный денежный поток MOR, успех MOR зависит от одобрения пелабресиба при лечении миелофиброза на переднем крае.

Обзор остальной части конвейера

Я считаю, что основным драйвером роста MOR в краткосрочной и среднесрочной перспективе является одобрение пелабресиба. Отсюда и фокус этой статьи. Однако стоит кратко обсудить остальную часть трубопровода.

У MOR есть несколько партнерских программ. Выбор партнерских программ поздней стадии перечислен в таблице ниже, но есть несколько дополнительных партнерских программ, находящихся на ранней и средней стадии исследований и разработок. MOR имеет право на поэтапные выплаты и роялти после утверждения и коммерциализации партнерских активов. Например, в соответствии с лицензионным соглашением с HI-Bio на MOR210 и фелзартамаб (предоставляющим HI-Bio права во всем мире, за исключением Большого Китая на фелзартамаб и Большого Китая и Южной Кореи на MOR210), MOR имеет право на получение промежуточной суммы до 1 миллиарда долларов США. платежи плюс многоуровневые однозначные или двузначные чистые продажи. Хотя партнерские программы больше не являются основным бизнесом MOR, на данный момент доходы от партнерских программ выше, чем доходы Monjuvi, и эти программы могут предложить потенциальный потенциал роста и не разводняющее финансирование. Ниже приведены некоторые последние результаты партнерских программ;

• Ultragenyx и Mereo BioPharma недавно объявили промежуточные данные фазы 2, демонстрирующие, что сетрусумаб значительно снижает частоту переломов у пациентов с несовершенным остеогенезом.
• Компания Anthos Therapeutics сообщила, что исследование 2 фазы абелацимаба у пациентов с фибрилляцией предсердий было прекращено досрочно из-за подавляющих положительных результатов и весьма значительного снижения частоты кровотечений по сравнению со стандартным лечением.
• On the other hand partnered programs have had big failures as well. For example GSK decided not to further explore otilimab after suboptimal results in a phase 3 studies (despite meeting the primary endpoint). Also, gantenerumab (partnered with Roche) failed in a phase 3 trial in early Alzheimer’s diseases.

MOR also has one approved product, Monjuvi, for which MOR has retained commercialization rights in the US. However, revenues from Monjuvi and partnered programs are still much lower than expenses (see next section). Specifically, Monjuvi sales face significant competition in the r/r DLBCL setting (current label), from CAR-T cell therapies, bispecific T cell engagers, as well as other antibody-based therapies. Notably, quarterly revenue from Monjuvi sales/royalties is relatively stable since Q4 2021. Potential label expansion to 1st-line DLBCL may considerably improve Monjuvi revenues, but topline results are expected in 2H 2025. MOR also aims for label expansion to r/r FL/MZL with topline expected in 2024, but the main upside would be expected from label expansion to frontline DLBCL.

Finally, beyond pelabresib, MOR is also developing tulmimetostat for solid tumors, which has been recently granted Fast Track Designation for «advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer harboring AT-rich interacting domain containing protein 1A (ARID1A) mutations and who have progressed on at least one prior line of treatment». Notably, this is the third program (following Monjuvi and pelabresib) to have received Fast Track Designation. Tulmimetostat is a next-generation dual inhibitor of EZH2 and EZH1, designed to improve on first generation EZH2 inhibitors through increased potency, longer residence time on target and a longer half-life. Tulmimetostat is currently being evaluated in various tumors in an ongoing phase 1/2 study, with an estimated primary completion by the end of 2025.

Financials

MOR reported € 642.2 million in cash and other financial assets as of September 30, 2023. However, considering the high cash burn MOR has guided a runway into 2025, which is not re-assuring. Specifically, total revenue in Q3 was €63.8M (Monjuvi sales €21.5M, royalties €34M, licenses/milestones/other €8.3M), cost of sales €15.1M and total operating expenses were €99.7M (R&D €63.2M, SG&A €34.9M), resulting in an operating loss of €51M (€17M per month). Additional expenses resulted in a net consolidated loss of €119M.

To my understanding the guided cash runway does not take into account potential non-dilutive income from partnered programs (three of which are in the ph3 stage), although it is unclear if any significant milestone payments are anticipated during the projected runway. As far as pelabresib is concerned, MOR plans to commercialize it alone in US (considering the overlap with the Monjuvi infrastructure) but there is partnership potential outside US, which could also be a source of non-dilutive funding.

Risks

• Основным краткосрочным риском является то, что FDA/EMA не принимает документы регулирующих органов на основе имеющихся данных. Это существенно повлияет на оценку MOR. Даже после подачи регулирующим органам возможны задержки в одобрении.
• У пациентов из группы высокого риска исходы СТШ были значительно хуже в группе пелабресиба по сравнению с плацебо, несмотря на стабильное преимущество в отношении УВО35. Это несоответствие является серьезной проблемой, которая может повлиять на решения FDA/EMA. Тем не менее, учитывая устойчивое преимущество УВО35 и небольшую выборку пациентов из группы высокого риска (n=30), я согласен с MOR, что этот результат является «аномалией». Надеемся, что в предстоящей презентации ASH будет больше ясности по этому вопросу.
• Более долгосрочный риск — это конкуренция в высококонкурентной сфере (подробнее обсуждается выше). Однако на данный момент конкуренция на стадии ph3, по-видимому, очень ограничена в передовой, JAKi-наивной среде (целевая популяция пелабресиба). Но в будущем в этой сфере, скорее всего, возникнет еще большая конкуренция.
• Выход из строя остальной части трубопровода.

Заключение

Утверждение пелабресиба в качестве передового лечения миелофиброза станет большим успехом и драйвером роста MOR. Хотя я считаю, что совокупность доказательств убедительно подтверждает одобрение пелабресиба, FDA/EMA может иметь другое мнение. MOR нуждается в этой победе, и отрицательное решение FDA существенно повлияет на цену акций MOR. Текущей денежной массы недостаточно для следующих катализаторов, если пелабресиб не сработает.

Ваш отзыв ценен

Пожалуйста, прокомментируйте ниже, если у вас есть отзывы (положительные или отрицательные), если вы заметили какие-либо ошибки или считаете, что я упустил что-то важное в своем анализе.

Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.