Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<
Cabaletta Bio (NASDAQ:CABA) разрабатывает потенциально лечебные таргетные клеточные методы лечения множества аутоиммунных заболеваний. Она входит в число компаний, использующих CART-терапию для потенциального лечения заболеваний, выходящих за рамки онкологии. Cabaletta является дочерним предприятием Университета Пенсильвании, основанным Эйми Пейн из Пенсильванского университета, доктором медицинских наук, и Майклом Милоном, доктором медицинских наук, соавтором препарата Novartis для лечения рака CAR-T Кимрией. Компания находится на стадии IND и не располагает данными испытаний. Ведущей программой является CABA-201, Т-клеточная терапия полностью человеческого химерного антигенного рецептора CD19 (CAR), содержащая костимулирующий домен 4-1BB. CABA-201 разрабатывается для лечения системной красной волчанки, миозита, системной склеродермии и генерализованной миастении, и в настоящее время проходит 1/2 фазы клинических испытаний.
Костимулирующий домен 4-1BB (CD137) является одним из нескольких костимулирующих доменов, которые могут быть включены в конструкцию CAR. Он получен из белка клеточной поверхности под названием 4-1BB, который является членом суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли. Когда этот костимулирующий домен включен в конструкцию CAR, он служит для усиления активации и устойчивости сконструированных Т-клеток.
Включение костимулирующих доменов, таких как 4-1BB, направлено на повышение общей эффективности и долговечности терапии CAR-T-клетками. Хотя CABA-201 еще не имеет никаких данных о клинических испытаниях, исследования, проведенные в академической области с конструкцией CD19 CART, содержащей ко-стимулирующий домен 4-1BB, точно так же, как CABA-201, дали результаты.
В одном из этих исследований, данные которого были опубликованы в журнале Nature Medicine в прошлом году, анти-CD19 CART применялся у 5 пациентов с СКВ в рамках программы сострадательного применения. Профессор Георг Шетт, чья группа в Университете Фридриха Александра в Эрлангене-Нюрнберге опубликовала это ведущее исследование, теперь является членом научно-консультативного совета Кабалетты.
Вот данные, перефразированные с оригинала:
Средний возраст составил 22 года (диапазон: 6), средняя продолжительность заболевания — 4 года (диапазон: 8). Несмотря на активное заболевание (средний индекс активности заболевания СКВ: 16, диапазон: 8), рефрактерное к множественному иммуносупрессивному лечению, эти пациенты получали аутологичные Т-клетки, трансдуцированные лентивирусным анти-CD19 CAR-вектором.
После лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом пациентам повторно вводили CAR Т-клетки в дозе 1 × 10^6 CAR Т-клеток на кг массы тела. Экспансия CAR Т-клеток in vivo привела к глубокому истощению В-клеток, улучшению клинических симптомов и нормализации лабораторных показателей, включая сероконверсию антител против двухцепочечной ДНК.
Через три месяца все пять пациентов достигли ремиссии СКВ по критериям DORIS со средним показателем индекса активности заболевания СКВ, равным 0 (диапазон: 2). Ремиссия без лекарств сохранялась в течение более длительного периода наблюдения (медиана: 8 месяцев, диапазон: 12 месяцев после введения CAR Т-клеток), даже после повторного появления В-клеток, которое произошло примерно через 110 ± 32 дня после лечения CAR Т-клетками. . Вновь появившиеся В-клетки были охарактеризованы как наивные с рецепторами В-клеток без переключения класса.
Лечение CAR Т-клетками продемонстрировало хорошую переносимость, при этом наблюдался лишь легкий синдром высвобождения цитокинов. Эти данные свидетельствуют о том, что перенос CD19 CAR Т-клеток не только осуществим и хорошо переносится, но и очень эффективен при лечении СКВ.
Комментируя логику использования антиCD19 CART против аутоиммунных заболеваний, происходящих из В-клеток, профессор Шетт написал в письме в редакцию NEJM:
Системная красная волчанка (СКВ) — тяжелое аутоиммунное заболевание, поражающее преимущественно молодых женщин. СКВ характеризуется образованием аутоантител, опосредованным иммунными комплексами воспалением и повреждением органов. Хотя аутореактивные В-клетки играют ключевую роль в патогенезе СКВ, истощение В-клеток антителами имеет лишь ограниченную терапевтическую эффективность. Этот парадокс объясняют недоступностью и персистенцией аутореактивных В-клеток в лимфатических органах и воспаленных тканях или патологической ролью CD20-негативных плазматических клеток, которые могут выступать в качестве дополнительного источника аутоантител у пациентов с СКВ. Т-клетки, модифицированные химерным антигенным рецептором (CAR), которые были генетически сконструированы для распознавания CD19 и других поверхностных антигенов В-клеток, стали мощным инструментом для лечения рецидивирующего или рефрактерного В-клеточного рака. Этот технологический прорыв, а также недавние убедительные данные о роли В-клеток в патогенезе заболевания, полученные на доклинических моделях волчанки, дают обоснование для использования CAR-Т-клеточной терапии у пациентов с СКВ.
В другом исследовании, опубликованном в журнале Lancet, сообщалось о случае «пациента с идиопатической воспалительной миопатией, которого успешно лечили CD19 CAR T-клетками». Этот пациент был рефрактерен к внутривенному введению ритуксимаба, который после первоначального успеха не смог контролировать заболевание при последующей инфузии. Второе временное улучшение наблюдалось при внутривенном введении иммуноглобулинов с последующим пероральным приемом такролимуса, но оно также быстро исчезло.
После отсутствия ремиссии и значительных болезненных симптомов лечение CART против CD19 было начато после постепенного снижения предыдущего лечения во время лейкафереза (за 13 дней до введения CAR Т-клеток). У пациента наблюдалось ложное ухудшение состояния, возможно, из-за синдрома высвобождения цитокинов, однако он быстро восстановил полную мышечную силу и продемонстрировал сильное и устойчивое улучшение различных других симптомов — эффект, до сих пор недостижимый при предшествующем лечении.
Авторы заключают:
В совокупности этот случай показывает осуществимость, переносимость и эффективность CAR Т-клеточной терапии для лечения идиопатических воспалительных миопатий. Мы наблюдали полное разрешение антисинтетазного синдрома у этого пациента, несмотря на прекращение приема всех иммунодепрессантов, и это разрешение сохранялось даже после восстановления В-клеток. Хотя краткосрочные эффекты нельзя полностью исключить, быстрое и полное восстановление всех гемопоэтических линий в течение 1 недели, отсутствие ответа на предыдущее лечение циклофосфамидом, а также глубокий и устойчивый ответ даже после восстановления В-клеток позволяют предположить, что кондиционирующая терапия может не оказали существенного влияния на ответ на лечение.
Третье тематическое исследование лечения тяжелой склеродермии с помощью CAR-T-клеток, нацеленных на CD19, «которые используются для глубокого истощения B-клеток при рефрактерной лимфоме и лейкемии, показало замечательные эффекты у рефрактерных пациентов с системной красной волчанкой, что указывает на принципиальную возможность перехвата с помощью аутоиммунное заболевание через CAR-T-клетки, нацеленные на CD19».
Авторы заключают:
Мы впервые показываем, что терапия CAR-T-клетками может привести к быстрой потере специфического для ССД аутоиммунитета у пациентов с тяжелым диффузным ССД и сопровождается улучшением клинических проявлений, включая фиброз кожи и сердца и артрит. Дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения и большим количеством пациентов помогут дополнительно охарактеризовать роль CAR-T-клеточной терапии при ССД.
Такова академическая основа CABA-201, которая, как мы упоминали ранее, очень похожа на конструкции CART, использованные в этих исследованиях. В настоящее время проводятся исследования 1/2 фазы миозита, СКВ, генерализованной миастении и системного склероза. Эти исследования, включающие 6 независимых групп пациентов, имели начальные дозы, идентичные академическим исследованиям. Первоначальные данные ожидаются в первом полугодии 2024 года.
Финансы
CABA имеет рыночную капитализацию в $695 млн и остаток денежных средств в $164 млн. Расходы на исследования и разработки составили 13,8 миллиона долларов за три месяца, закончившихся 30 сентября 2023 года, а общие и административные расходы — 4,9 миллиона долларов. При таких темпах у компании есть запас денежных средств в течение 7-8 кварталов, даже с учетом растущих расходов на судебные разбирательства по мере продвижения вперед. После того, как в мае IND были очищены, CABA смогла привлечь $85 млн от вторичного размещения, продемонстрировав энтузиазм рынка по поводу своих программ.
CABA в основном принадлежит учреждениям, за которыми следуют хедж-фонды. Ключевыми держателями являются компании Fred Alger Management, Adage и Cormorant.
Нижняя граница
CABA является пионером в использовании CART при аутоиммунных заболеваниях. Его стратегия основана на успешной работе, проделанной в академических кругах, и выглядит многообещающе. На рынке наблюдается значительный энтузиазм, о чем свидетельствует успешный сбор средств. Я хотел бы понаблюдать за предстоящими данными и, возможно, занять позицию пилота в какой-то момент до или после.
Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.
