Atara Biotherapeutics (ATRA): обзор деятельности компании и её акций

06.01.2024

Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<

Обновление диссертации

В моем предыдущем репортаже я предложил Atara Biotherapeutics, Inc. (NASDAQ:ATRA) в качестве спекулятивной «покупать» на основании предстоящих основных результатов исследования фазы 2 по рассеянному склерозу. Очевидно, я не мог ошибаться сильнее. Несмотря на убедительное патофизиологическое обоснование и многообещающие результаты на ранней стадии, ATA188 не только не увенчался успехом, но и оказался даже хуже, чем плацебо, что является очень неожиданным результатом. ATA188 показал значительно худшие результаты по сравнению с предыдущими исследованиями, в то время как плацебо значительно превзошёл результаты, что было весьма неожиданно. После объявления результатов цена акций ATRA упала примерно на 80%.

Частично моим обоснованием предложения об этой спекулятивной покупке была потенциальная поддержка со стороны tab-cel, которая уже одобрена в Европе, а BLA в настоящее время запланировано на второй квартал 2024 года. В этом обновлении я расскажу о последних обновлениях tab-cel. cel (обновление регулирования и глобальное расширение сделки с Пьером Фабром) и почему я считаю, что ATRA имеет значительный потенциал роста, основываясь на tab-cel. Основным риском для этой диссертации являются новые задержки в регулировании в США, которые нельзя игнорировать, поскольку бегство денежных средств ATRA (в настоящее время оценивается в период после третьего квартала 2025 года) сильно зависит от достижения контрольных показателей, связанных с tab-cel BLA.

Обзор Tab-cel

Tab-cel — это аллогенная Т-клеточная иммунотерапия, нацеленная на В-клетки, инфицированные ВЭБ. Он разрабатывается для лечения посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, связанного с ВЭБ (EBV + PTLD), в условиях (1) трансплантации твердых органов (SOT) после неэффективности ритуксимаба и ритуксимаба в сочетании с химиотерапией или (2) аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (HCT). после неэффективности ритуксимаба. Лечение уже было одобрено в Европе год назад, а BLA планируется провести в США во втором квартале 2024 года.

Прогноз в вышеуказанной популяции неутешительный: медиана общей выживаемости составляет 0,7 месяца при HCT и 4,1 месяца при SOT. По данным продолжающегося исследования ph3 ALLELE, около 51% пациентов ответили на Tab-cel (50% пациентов HCT и 52% пациентов SOT). Переход на другой лот может увеличить количество респондентов еще на 29%. Среди ответивших на лечение ответ наблюдался в течение 1 месяца лечения, средняя продолжительность ответа составила 23 месяца, а общая годовая выживаемость составила 84% (100% в HCT и 75% в SOT) по сравнению с 35% у не ответивших на лечение. Реальные данные по использованию tab-cel в Европе в рамках программы расширенного доступа дополнительно подтверждают приведенные выше результаты, с аналогичными показателями общего ответа и выживаемости, включая пациентов с первичным ПТЛП центральной нервной системы. Вышеизложенное кажется достаточно убедительным для одобрения (что подтверждается решением EMA). FDA должно занять более гибкую позицию в отношении жизненно важного лечения.

ATRA также занимается разработкой tab-cel для дополнительных групп пациентов, уделяя особое внимание лимфопролиферативным заболеваниям, связанным с иммунодефицитом (IA-LPD), учитывая общность механизма заболевания, обусловленного EBV, у пациентов с ослабленным иммунитетом, высокие неудовлетворенные медицинские потребности и положительные результаты. клинические данные на сегодняшний день с помощью tab-cel. Для оценки вышеизложенного потенциала ATRA проводит многогрупповое исследование фазы 2 как в США, так и в ЕС, которое включает в общей сложности пять групп пациентов, включая IA-LPD (первичные или приобретенные), EBV+ PTLD с вовлечением центральной нервной системы, EBV+ PTLD, где стандартная терапия первой линии не подходит, а саркомы EBV+, где стандартная терапия первой линии не подходит.

Обновление нормативных требований для tab-cel

Основная проблема с tab-cel (типичная проблема для клеточной терапии) — это химия, производство и контроль (CMC). Для таких продуктов FDA обычно запрашивает проведение клинических испытаний именно того продукта, который будет использоваться в коммерческих целях (аналогичный пример см. в моем недавнем обзоре CAPR). Это привело к многолетним задержкам регулирования в США, несмотря на одобрение в Европе около года назад. ATRA вела многочисленные дискуссии с FDA, пытаясь найти путь, который не потребует новых клинических испытаний. На мой взгляд, это разумный запрос со стороны ATRA, учитывая, что целевые показания крайне редки (т. е. существуют проблемы с осуществимостью проведения еще одного исследования) и быстро приводят к летальному исходу (т. е. существует серьезная и срочная неудовлетворенная потребность в пациентах). Примечательно, что регистрационное удостоверение Tab-cel в Европе было выдано при «исключительных обстоятельствах», которое представляет собой «тип регистрационного удостоверения, выдаваемого лекарственным средствам, когда заявитель не может предоставить исчерпывающие данные об эффективности и безопасности при нормальных условиях использования, поскольку условие лечиться приходится редко или потому, что сбор полной информации невозможен или неэтичен». По моему мнению, FDA должно проявить аналогичную гибкость в отношении ультраредкого заболевания с быстрым летальным исходом, учитывая эффективность Tab-cel.

Ниже приведены цитаты из последнего 10-го опроса о последних взаимодействиях ATRA с FDA:

«На совещании типа B в феврале 2022 года мы не смогли договориться с FDA по вопросу о сопоставимости версий продукта tab-cel, использованных в базовом исследовании ALLELE, и предполагаемого коммерческого продукта. Первоначально FDA рекомендовало нам провести новое клиническое исследование коммерческого продукта, чтобы устранить несоответствие в сопоставимости и получить дополнительный клинический опыт с предполагаемым коммерческим продуктом».
«В феврале 2023 года мы провели встречу с FDA по клиническим аспектам потенциальной подачи заявки на BLA для tab-cel».
«В апреле 2023 года мы провели встречу с FDA для дальнейшего обсуждения вопросов CMC, касающихся потенциальной подачи BLA для tab-cel, а в августе 2023 года мы провели дополнительную встречу с FDA, на которой достигли согласия по аналитической сопоставимости между Клинические и коммерческие версии Tab-cel.»
«Мы планируем провести предварительную встречу с FDA для обсуждения различных аспектов предлагаемой заявки BLA. Возможно, в конечном итоге мы не сможем достичь соглашения с FDA о порядке подачи BLA с текущим набором клинических данных. В этом случае для поддержки BLA для tab-cel может потребоваться проведение дополнительного клинического исследования или исследований по основному показанию, что приведет к значительной задержке подачи BLA или может привести к тому, что мы не будем подавать BLA» .

Подводя итог вышесказанному и основываясь на недавнем PR-сообщении ATRA, можно сделать вывод, что, похоже, наконец-то наступило согласование между ATRA и FDA, которое позволяет объединить основные данные клинических испытаний из различных версий процесса в представлении BLA. ATRA запросит встречу с FDA перед BLA в первом квартале 2024 года и планирует представить BLA во втором квартале 2024 года, включая последние основные данные tab-cel из исследования ALLELE фазы 3. Хотя риск регуляторных задержек все еще существует, я склонен быть оптимистом, учитывая следующее:

Я считаю, что после всех этих лет встреч и дискуссий путь к одобрению должен быть ясен.
Стабильные (и убедительные) результаты были продемонстрированы независимо от используемой версии продукта. Как заявил генеральный директор, «независимо от типа исследования, независимо от версии процесса, которые мы использовали в прошлом, мы пролечили более 400 пациентов с помощью tab-cel при различных заболеваниях и более 260 пациентов с PTLD, EBV+ PTLD». . Итак, у нас есть очень значительный пакет данных и опыт. Но какое бы исследование ни проводилось, какие бы версии процесса ни применялись, мы всегда находили схожие результаты с точки зрения эффективности и безопасности».
Рефрактерный/рецидивирующий ВЭБ+ПТЛП является ультраредким (нецелесообразно проводить новое исследование) и быстро фатальным (неотложная неудовлетворенная потребность) заболеванием.
Валидация путем утверждения в Европе,
Подтверждение расширенной сделкой Pierre Fabre (обсуждается ниже).

Обзор сделки с Пьером Фабром

До недавнего времени ATRA предоставляла Pierre Fabre эксклюзивную лицензию на коммерциализацию и распространение Ebvallo в Европе и на некоторых развивающихся рынках Ближнего Востока, Африки, Восточной Европы и Центральной Азии («Начальная территория»). В декабре 2022 года ATRA продала часть прав на роялти и определенные этапы компании HCR Molag Fund LP (HCRx) на общую сумму инвестиций в 31,0 миллиона долларов США при условии ограничения погашения от 185% до 250% от общей суммы инвестиций HCRx ( что, насколько я понимаю, соответствует 57–78 миллионам долларов). Как указано в 10-м квартале, ATRA «не удерживает никаких значимых промежуточных платежей или роялти, связанных с Исходной территорией в соответствии с Соглашением о коммерциализации A&R, до тех пор, пока не будет достигнут применимый предел роялти в соответствии с Соглашением HCRx, если вообще будет достигнут, или пока не будет получено одобрение регулирующих органов в США или на другой рынок в пределах Дополнительной Территории». Поэтому больших доходов от этого соглашения для ATRA в ближайшее время не ожидается. Тем не менее, ATRA сообщила о доходах от коммерциализации в третьем квартале в размере $2 млн, что немаловажно, учитывая текущую рыночную капитализацию (но очень мало, учитывая потерю денежных средств ATRA).

Как недавно было объявлено, в октябре 2023 года эксклюзивные права Пьера Фабра на исследования, разработку, производство, коммерциализацию и распространение tab-cel (Ebvallo) будут расширены и охватят все остальные страны мира («Дополнительная территория»). По соглашению ATRA будет нести ответственность за счет Пьера Фабра:

продолжить проведение текущего клинического исследования ALLELE фазы 3 и многогруппового клинического исследования фазы 2.
для некоторых других видов деятельности, направленных на получение одобрения регулирующих органов в США для препарата Tab-cel для лечения посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний, связанных с ВЭБ.
на производство и поставку таб-цела компании Pierre Fabre для коммерциализации (до передачи ответственности за производство Pierre Fabre)

Пьер Фабр будет отвечать за свой счет за получение и поддержание всех других необходимых разрешений регулирующих органов, а также за коммерциализацию и распространение Tab-cel, включая проведение любых других необходимых клинических исследований. Ответственность за производство также будет передана Пьеру Фабре.

Подводя итог вышесказанному, Пьер Фабр возьмет на себя все расходы (клиническая разработка, регулирование, производство и коммерциализация) таб-цела. Помимо общих расходов, Пьер Фабр оплатит ATRA:

Приблизительно 30 миллионов долларов США авансовым платежом и первоначальная покупка запасов при закрытии сделки (20 миллионов долларов США авансовым платежом для нового соглашения плюс покупка запасов)
До $620 млн в виде регулятивных и коммерческих промежуточных платежей. Это включает в себя 100 миллионов долларов на обеспечение нормативного регулирования путем одобрения BLA.
«Значительные» двузначные роялти (в зависимости от того, в каком из следующих случаев: через 12 лет после первой коммерческой продажи, истечения срока действия определенных патентных прав или истечения всех регулирующих исключительных прав). «Роялти-платежи могут быть уменьшены в определенных, оговоренных, обычных обстоятельствах».

Обоснование выбора ATRA Пьера Фабра

ATRA сообщила, что ведет переговоры и с другими фармацевтическими компаниями (крупными, средними и биотехнологическими). Были предложены следующие причины придерживаться Пьера Фабра:

• Учитывая, что баланс денежных средств ATRA и финансовые показатели расходования денежных средств, очевидно, сыграли большую роль, важным фактором является хороший авансовый платеж.

• Как обсуждалось выше, Пьер Фабр не только внесет аванс (+ значительные этапы и роялти), но также возьмет на себя все расходы и действия, связанные с tab-cel, что означает значительное снижение затрат для ATRA и позволит ATRA сосредоточить ресурсы на своем CAR. -Т трубопровод.

• ATRA также видит в Pierre Fabre преданного партнера, tab-cel в настоящее время является флагманским продуктом Pierre Fabre в США.

• Имея одного партнера, легче управлять

Учитывая шаткое финансовое положение ATRA, мне кажется, что они заключили выгодную и честную сделку с Пьером Фабром.

Потенциальная ценность tab-cel в США

Как объяснялось выше, Пьер Фабье платит ATRA 30 миллионов долларов авансом плюс 100 миллионов долларов на контрольные этапы через одобрение BLA, а также берет на себя общие расходы. Уже одно это говорит о том, что Пьер Фабр оценивает права на tab-cel гораздо дороже, чем 130 миллионов долларов. Таким образом, либо Пьер Фабье сильно ошибается в отношении потенциала tab-cel, либо ATRA в настоящее время очень недооценена, основываясь только на сделке с tab-cel и не учитывая потенциал остальной части конвейера ATRA.

По оценкам ATRA, максимальный потенциал продаж только в США составляет> 500 миллионов долларов США (большая часть из которых связана с индикацией EBV + PTLD, а остальная часть — после расширения торговой марки). Двузначные лицензионные отчисления будут означать >50 миллионов долларов ежегодного дохода для ATRA без каких-либо затрат (поскольку Пьер Фабье берет на себя все расходы, связанные с tab-cel). Даже достижение половины этого показателя будет соответствовать текущей рыночной капитализации ATRA. При коэффициенте EV/продаж, равном 7, типичном для биотехнологий, достижение годового дохода даже в 25 миллионов долларов будет соответствовать справедливой стоимости предприятия в 175 миллионов долларов по сравнению с текущим отрицательным EV в -29 миллионов. Примечательно, что рейтинг ATRA по количественному показателю Seeking Alpha составляет A+ (хотя общий количественный рейтинг в настоящее время находится на уровне «Держать» с оценкой Momentum «F»).

Заявленная цена Tab-cel в Европе составляет 640 тысяч долларов. Учитывая, что цены в США обычно на 30–40% выше, чем в Европе, это будет соответствовать 830–890 тысячам долларов. Таким образом, максимальный целевой объем продаж в 500 миллионов долларов будет соответствовать примерно 600 пациентам, получающим лечение в год. ATRA оценивает «несколько сотен» пациентов с EBV+ PTLD, у которых ритуксимаб или ритуксимаб в сочетании с химиотерапией в США оказались неэффективными. Это кажется разумным. Основываясь на количестве реципиентов трансплантатов в год в США и эпидемиологии PTLD, я оцениваю, что по крайней мере 437 новых случаев в год имеют право на участие в Tab-cel (таблица ниже).

Популяция пациентов	Количество реципиентов трансплантата в год *	Число случаев ПТЛД в 1-й год после трансплантации**	Количество EBV+ PTLD 1-го года #	Количество R/R EBV+ PTLD 1-го года ^
HCT	22827	274	274	137
Печень	9234	111	66	33
Реналь	25000	400	240	120
Сердце	3817	122	73	37
Легкое	2569	113	68	34
Кишечный	96	17	10	5
Мультиорганный	1339	236	141	71
Общий	64882	1272	873	437

нажмите, чтобы увеличить

* На основе следующих ссылок; количество трансплантаций печени в год, трансплантаций почек в год, трансплантаций сердца в год, трансплантаций легких в год, трансплантаций кишечника в год, трансплантаций нескольких органов в год. ** Кумулятивная частота ПТЛЗ за 5 лет колеблется от 1–2% при трансплантации HCT и печени, 1–3% при трансплантации почек, 2–6% при трансплантации сердца, 2–9% при трансплантации легких и 11–33. % при трансплантации кишечника или мультиорганов. Числа в этом столбце были рассчитаны на основе средней точки вышеуказанных диапазонов и с учетом того, что 80% ПТЛД возникают в первый год после трансплантации. # Почти все случаи ПТЛЗ, возникающие после HCT, являются EBV-положительными, тогда как примерно 60% случаев ПТЛД, возникающих после SOT, являются EBV-положительными. ^ 40–60% пациентов либо не реагируют, либо прогрессируют после первой линии терапии.

Обзор сотовой платформы CAR-T компании ATRA

Платформа сотовой связи CAR-T компании ATRA является многообещающей, но в то же время сопряжена с риском из-за высокого расхода денежных средств, а также жесткой конкуренции. Поэтому стоит взглянуть на этот трубопровод. Обратите внимание, что приведенные ниже абзацы представляют собой лишь вводный обзор конвейера. Платформа все еще находится на очень ранней стадии клинической разработки (от доклинической до фазы 1), и еще предстоит определить, будут ли теоретические преимущества платформы применяться в клинике. Я могу написать более подробную статью после того, как будут объявлены первоначальные клинические данные (ожидается во втором полугодии 2024 года).

Платформа ATRA основана на аллогенных (донорских) Т-клетках, которые обогащены специфическими рецепторами Т-клеток (TCR), нацеленными на клетки, инфицированные ВЭБ. Как поясняет ATRA, «в отличие от подходов с редактированием генов, направленных на инактивацию функции TCR для снижения риска РТПХ, Т-клетки EBV поддерживают экспрессию нативных рецепторов Т-клеток, которые способствуют персистенции in vivo, а также демонстрируют присущую им низкую аллореактивность из-за распознавания определенные вирусные антигены». Т-клетки EBV можно модифицировать с помощью CAR для создания CAR-Т-клеточной терапии, нацеленной на широкий спектр заболеваний, не связанных с EBV. Амбициозная цель ATRA — разработать лучшую в своем классе CAR-T-клеточную терапию для лечения B-клеточных злокачественных опухолей.

ATRA решила сосредоточить свои усилия в области исследований и разработок на двух активах; ATA3219 (CD-19, нацеленные на CAR-T-клетки при В-клеточных злокачественных новообразованиях и аутоиммунных заболеваниях) и ATA3431 (CD19, CD20 CAR-T следующего поколения в исследованиях, поддерживающих IND). ATRA надеется устранить ограничения существующих методов лечения. Преимущества платформы включают в себя; индивидуальный подход (быстрая доставка в течение нескольких дней), улучшенная переносимость, устойчивость и улучшение трафика (см. презентацию компании ATRA и этот плакат).

Финансы

И здесь возникает главная проблема с ATRA. Огромный расход денежных средств относительно имеющихся денежных средств. ATRA сообщила о денежных средствах и их эквивалентах в размере 102 млн долларов США по состоянию на 30 сентября 2023 года. Это кажется очень небольшим, учитывая, что общие операционные расходы в третьем квартале составили 72 млн долларов США, включая 56,9 млн долларов США на исследования и разработки и 12,2 млн долларов США на расходы G&A. Тем не менее, учитывая недавнюю реструктуризацию, расширенную сделку Pierre Fabre (и ожидаемые выплаты в размере 130 миллионов долларов США через одобрение BLA), провал ATA188 (т. е. отсутствие больше расходов на исследования и разработки по этому показанию), ATRA привела к расширенному оттоку денежных средств после третьего квартала 2025 года. Будем надеяться, что руководство будет думать о сжигании денежных средств в будущем.

Следующие новости, которые стоит посмотреть

Завершение сделки с Пьером Фабром и получение авансового платежа в размере 30 миллионов долларов США (ожидается в декабре / начале января)
Новости о сроках подачи БЛА. Хорошей новостью будет подача BLA во втором квартале 2024 года согласно плану (и соответствующий промежуточный платеж).
Решение FDA подать заявку BLA (в течение 60 дней с момента подачи BLA) и определение даты PDUFA (с AdCom или без него). Учитывая статус прорывной терапии (BTD), tab-cel должен иметь право на приоритетную проверку (через 6 месяцев после завершения подачи заявки на BLA), что будет означать дату PDUFA в четвертом квартале 2024 года. С другой стороны (как уже доказано), BTD не обязательно приведет к более быстрому рассмотрению регулирующими органами.
Первоначальные данные многогруппового исследования tab-cel фазы 2 ожидаются в декабре 2023 года.
Доклинические данные, которые будут представлены (постер) на ASH относительно ATA3431, показывают, что (по сравнению с аутологичными эталонами CD19, CD20 CAR-T) ATA3431 демонстрирует мощную противоопухолевую активность, долговременную персистенцию и превосходное ингибирование роста опухоли.
Предварительные клинические данные первой фазы исследования ATA3219 при рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфоме ожидаются во втором полугодии 2024 года.
Новости о расширении разработки ATA3219 на аутоиммунные заболевания.

Риски

Наиболее важным риском являются задержки регулирования в США. Регулятивные промежуточные платежи (а также другие промежуточные выплаты и роялти) являются единственным источником дохода для ATRA. Задержки могут привести к тому, что ATRA проведет разводняющее увеличение денежных средств (что при текущей рыночной капитализации будет пагубным). Как было признано в 10-м квартале, «в случае, если мы не получим ожидаемые платежи и, как следствие, наш денежный поток окажет существенное влияние, наши существующие денежные средства, их эквиваленты и краткосрочные инвестиции по состоянию на 30 сентября 2023 г. быть достаточным для финансирования наших запланированных операций, по крайней мере, на следующие двенадцать месяцев». Кроме того, как указано в 10-м квартале, «чтобы смягчить условия, которые вызывают существенные сомнения в нашей способности продолжать свою деятельность в непрерывном режиме, мы планируем обеспечить дополнительный капитал, возможно, за счет сочетания государственных или частных предложений по обеспечению безопасности; использование наших банкоматов; и/или стратегические сделки». Таким образом, даже если подача BLA пройдет по плану, ATRA может собрать денежные средства где-то в 2024 году (надеюсь, из более выгодной позиции, если BLA будет подана и принята во втором квартале 2024 года, как и планировалось). Примечательно, что ATRA недавно зарегистрировала смешанное предложение на полке стоимостью 400 миллионов долларов. И 10Q, и S-3 были поданы до получения финансовых результатов EMBOLD. Без ATA188 затраты средств на исследования и разработки теперь должны быть намного ниже.
Другой (долгосрочный) риск — это субоптимальные результаты оставшегося конвейера CAR-T-клеток ATRA.
Наконец, ATRA столкнется с конкуренцией со стороны нескольких других биотехнологических компаний, нацеленных на те же показания.

Заключение

Неудача ATA188, без сомнения, стала очень плохой новостью для ATRA. Положительным моментом является также сокращение расходов на НИОКР (хотя положительные результаты были бы гораздо более предпочтительным результатом). На мой взгляд, цена акций была чрезмерно наказана. Учитывая ожидаемый отток денежных средств после третьего квартала 2025 года (при условии, что Пьер Фабр проведет регулятивные промежуточные выплаты), стоимость ATRA кажется очень недооцененной, основываясь только на глобальном соглашении о tab-cel с Pierre Fabre (который теперь несет ответственность за все расходы, связанные с tab-cel) и игнорировании потенциал остальной части трубопровода. Основным риском для данной диссертации являются дальнейшие задержки в регулировании, которые также приведут к задержкам в промежуточных платежах и существенно повлияют на утечку денежных средств ATRA. В целом, учитывая асимметричное соотношение риска и вознаграждения, я сохраняю свою рекомендацию «Покупать», но признаю множество рисков и неопределенностей относительно будущего ATRA.

Ваш отзыв ценен

Пожалуйста, прокомментируйте ниже, если у вас есть отзывы (положительные или отрицательные), если вы заметили какие-либо ошибки или считаете, что я упустил что-то важное в своем анализе.

Примечание редактора: в этой статье рассматриваются акции одной или нескольких компаний с микрокапитализацией. Помните о рисках, связанных с этими акциями.

Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.