Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<
Впервые мы услышали название Corvus Pharmaceuticals (NASDAQ:CRVS) в текстовом сообщении от отца Дерека, в котором он спрашивал наше мнение о них. Беглый обзор материалов их компании привел нас к выводу, что для компании, находящейся на клинической стадии, они находятся в хорошей форме и, возможно, заслуживают рассмотрения для инвестиций. Любопытно, как он узнал об этом небольшом имени, но, похоже, оно недавно появилось в статье TipRanks после того, как Оппенгеймер заслужил одобрение аналитиков.
Однако чем больше мы копали, тем больше казалось, что в этом названии может быть какое-то реальное содержание. Их недавний «всеобъемлющий толчок» к ингибитору ITK сокелитинибу, включая планы начать третью фазу клинических исследований рецидивирующей периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL) в начале следующего года, ставит их в положение, которого мы не ожидали. фармацевтическая компания такого размера на клинической стадии. Однако такая траектория может вызвать проблемы, поскольку передовые клинические испытания окажут все большее давление на денежный поток компании, и этот факт не остался незамеченным в последнем отчете о прибылях и убытках. Судя по нашим оценкам возможностей для ингибитора ИТК, здесь существует огромный потенциал роста, но не без значительного шанса на ноль.
PTCL: Нога в двери
Решение сразу перейти к клиническому исследованию фазы 3 может отдавать самоуверенностью, но это также огромная возможность изменить ситуацию в той части гемо-он-пространства, которая, по общему мнению, нуждается в уколе. Согласно нашему исследованию, последним известным препаратом, перешедшим из фазы 1/1b в фазу 3, был Адухельм, широко оклеветанный препарат от болезни Альцгеймера от компаний Biogen (BIIB) и Eisai (OTCPK:ESALF), который не вселяет доверия к стратегия. При этом мы выслушали звонок, на котором руководство обсуждало встречу с FDA и план начала исследования фазы 3, и они определенно высказали мнение, что PTCL — это подтип лимфомы, который игнорируется (имеет право на «орфанное лекарство»). обозначения), но настолько серьезные, что требуют расследования:
- Единственный в настоящее время одобренный и рекомендуемый курс лечения — химиотерапия, точка.
- Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет 12–14 месяцев после химиотерапии, а 5-летняя выживаемость без признаков заболевания составляет 20–30%, что указывает на то, что это особенно агрессивный рак с высокой вероятностью рецидива.
- По словам генерального директора Ричарда Миллера в ходе стратегического призыва, в случае рецидива следующим рекомендуемым действием является участие в клиническом исследовании (хотя это может быть справедливо и в отношении других видов рака, для которых химиотерапия является единственным одобренным методом лечения).
Поскольку в июле этого года компания сама выпустила препринт, в котором подчеркиваются положительные результаты исследований in vitro и на мышах, клинические партнеры компании демонстрировали результаты на конференциях, включая ICML в июне и ASH в декабре этого года. Результаты исследований фазы 1/1b действительно кажутся обнадеживающими и даже впечатляющими на некоторых фотографиях пациентов, включенных в плакат ICML.
По цифрам, PTCL составляет 5-10% всех неходжкинских лимфом, диагностируемых в США ежегодно, что составляет около 6000-8000 новых случаев каждый год. Учитывая высокую частоту рецидивов, можно с уверенностью предположить, что большинство, если не все, этих новых случаев, скорее всего, попадут на рынок сокелитиниба. Агрессивность и плохие прогнозы для пациентов также, вероятно, сыграли свою роль в решении в первую очередь нацелиться на этот ярлык. Миллер прокомментировал, что, поскольку PFS является их основной конечной точкой для исследования фазы 3, технически не существует установленной даты окончания исследования, они зачитываются, когда наблюдается достаточное количество «событий PFS» (что означает, что у включенного человека наблюдается прогрессирование заболевания или смерть в результате любого причина). Учитывая среднее время рецидива статус-кво и пожилой возраст типичного пациента с ПТКЛ, они ожидают, что около двух лет смогут получить показания.
Исследование имеет 87%-ную вероятность увидеть увеличение выживаемости, которое находится где-то в диапазоне от четырех до шести месяцев при p <0,025. Хотя 4–6 месяцев не кажутся такими уж долгими по большому счету (Дерек определенно чувствовал это, когда смотрел телевизионные ролики Опдиво), это 33–50 % от текущего медианного показателя PFS, который составляет высокая планка, которую нужно очистить. Мы с осторожным оптимизмом надеемся, что они достигнут своей основной конечной цели, но, как ни странно, мы по-прежнему сильно склоняемся к провалу.
Сокелитиниб: препарат-герой
Учитывая, что прочносвязывающие ингибиторы ITK со структурами с полным атомным разрешением фигурируют в научной литературе еще в 2010 году (включая ковалентные ингибиторы в 2012 году), удивительно, что после появления ибрутиниба кому-либо понадобилось так много времени, чтобы заняться этим вопросом. успех блокбастера. Конечно, более 10 лет назад онкология, иммунология и разработка лекарств находились в совершенно другом месте по сравнению с сегодняшним днем. Это также повышает ставки для Corvus в случае, если эти старые исследования таких компаний, как Pfizer (PFE) и Roche (OTCQX:RHHBY), приведут к иску о нарушении авторских прав, аннулируют патент или спровоцируют дополнительную конкуренцию в этой области.
Рассматривая патентную заявку на сокелитиниб и родственные ему соединения, мы видим, что явно указаны только две небольшие части молекулы: «аминотиазольное кольцо» и акриламидная группа, которая реагирует с цистеином на ITK. Остальная часть молекулы описана в приложении с огромной стеной комбинаторной химии. По нашим оценкам, из-за отсутствия инструмента для анализа плотных, глубоко вложенных описаний каждой возможной переменной этот патент охватывает библиотеку из тысяч соединений. Среди других патентных заявок, связанных с ингибиторами BTK и ITK, которые мы рассмотрели, еще одной столь же обширной библиотекой должны быть ингибиторы пирролопиримидина от Aclaris (ACRS), еще одной фармацевтической компании, находящейся на клинической стадии и занимающейся иммуномодулирующей природой киназы. торможение.
В ходе обсуждения стратегии Миллер упомянул, что у них уже есть ингибиторы ITK второго и третьего поколения, больше нацеленные на аутоиммунные и аллергические реакции. Во время телеконференции о финансовых результатах за третий квартал Миллер также отметил, что у них больше возможностей в плане партнерства из-за широты сферы иммунологии, а не онкологии:
«Воспаление иммунного заболевания представляет собой хорошую возможность для партнерства, потому что у нас есть ряд резервных молекул, которые довольно близки к клинике…
…мы уже получаем значительный приток интереса к партнерству в области иммунологии и иммунных заболеваний. Нам это нравится, потому что мы специализируемся на раке и аутоиммунных заболеваниях. Как вы знаете, существует множество различных типов аутоиммунных заболеваний, которые пересекают такие дисциплины, как легочная медицина, дерматология, ревматология и так далее. Поэтому мы считаем, что компания на нашем этапе с нашими ресурсами и партнерством в области иммунных заболеваний имеет наибольший смысл и позволяет нам продолжать концентрироваться на Т-клеточной лимфоме и солидных опухолях».
Сокелитиниб против поля
Теперь, когда мы установили, что сам препарат занимает хорошее место в своем портфолио, пилотное исследование онкологии выглядит многообещающим, а интерес к истории иммунологии накаляется, нам нужно обратиться к другим игрокам в этой области. Ингибирование киназы иммунных клеток занимает уникальное место в фармацевтическом мире, пересекая как онкологические, так и иммунологические показания, поэтому, естественно, существует множество компаний с библиотеками лекарств и патентами на различные схемы ингибирования киназ, которые могут повлиять на долгосрочный потенциал сокелитиниба.
Патенты как минимум на два класса низкомолекулярных ингибиторов ITK были поданы и одобрены до появления сокелитиниба: производные бензимидазола от Principia, ныне дочерней компании Sanofi (SNY); и ингибиторы арилпиридинона от ныне дочерней компании Aclaris. Приобретение Sanofi компании Principia произошло больше из-за их портфеля ингибиторов BTK, в частности рилзабрутиниба, и на странице их линейки лекарств нет упоминания об «ингибиторе ITK» или IL-17. Aclaris также исследует возможности использования низкомолекулярных ингибиторов киназ для онкологии, но их упор делается на ингибирование MK2, а не на ингибирование ITK.
Что касается показаний, то и онкология, и иммунология изобилуют именами крупных фармацевтических компаний и других компаний, находящихся на клинической стадии, стремящихся оставить свой след. Только в рамках PTCL в информационном бюллетене Фонда исследования лимфомы перечислено как минимум девять препаратов, которые проходят испытания по состоянию на 2022 год, но поиск на странице каждой компании показывает, что только четыре все еще находятся в стадии разработки для PTCL:
- Дувелисиб от Secura Bio
- азацитидин от Bristol-Myers (BMY)
- Лакутамаб от врожденного (IPHA)
- валеметостат от Дайити Санкё (OTCPK:DSKYF)
Все эти препараты имеют разные методы и механизмы действия: от лечения в стиле химиотерапии до моноклональных антител, нацеленных на специфические взаимодействия Т-клеток, но, насколько мы можем судить по информации о разработке, все эти препараты все еще находятся в фазе 2.
Однако сокелитинибу не приходится конкурировать с этими другими модальностями; как мы видели на примере других низкомолекулярных ингибиторов иммунных киназ, таких как ибрутиниб, они часто могут реактивировать «холодные» опухоли и повышать эффективность стандартной батареи иммуноонкологических препаратов. В частности, подавление ITK подавляет явление, известное как «истощение Т-клеток», которое приводит к увеличению количества часто нацеленных молекул контрольных точек PD-1, LAG3 и TIGIT.
Иммунология может оказаться гораздо более крутой горой, на которую нужно подняться. Во время совещания по вопросам стратегии Миллер упомянул, что первым основным показанием, на которое они хотели обратить внимание, был атопический дерматит. Как только мы услышали эту фразу, на ум пришли большие мальчики: Dupixent (REGN), Rinvoq (ABBV) и т. д. Сейчас на рынке появляются даже ингибиторы JAK местного действия, предназначенные для дерматологических показаний. Почти любое иммунологическое заболевание, типа 1 или 2, будет иметь какой-то низкомолекулярный ингибитор киназы или уже установленный биологический терапевтический препарат (если не старый резервный метотрексат), поэтому применяется старая пословица, что любой новый претендент должен быть «намного лучше». или «намного дешевле». Лучше в данном случае означает либо лучшую эффективность, либо уменьшение побочных эффектов. Порог для устранения побочных эффектов на самом деле довольно низок по сравнению с такими препаратами, как ингибиторы JAK, которые несут в себе это страшное «предупреждение о черном ящике» (Дерек слышал телевизионный ролик о Rinvoq, и эквивалент предупреждения о черном ящике, должно быть, занял как минимум две трети времени выполнения).
Еще одним ключевым механистическим соображением является необратимый характер сокелитиниба, что отражает то, как ибрутиниб стал популярным после того, как ему был присвоен статус «инструментального соединения» в портфолио Celera. Как мы обсуждали с ингибиторами BTK в нашей статье о Merck, доля рынка смещается от необратимых ингибиторов к обратимым, но сильно связывающимся и специфичным ингибиторам, во многом потому, что BTK при раке развил мутацию, которая привела к устойчивости к ибрутинибу. и другие ингибиторы имели слишком широкий спектр действия, что приводило к нецелевым эффектам. В патенте, касающемся пиртобрутиниба, первого одобренного обратимого ингибитора BTK, описывается еще одна обширная библиотека соединений, в которой только пиразольное кольцо и амидная связь являются единственными некомбинаторными фрагментами во всем патенте. Они способны довольно легко прикрепляться к группам водородных связей, в основном к аминам и амидам, чтобы стабилизировать лекарство в активном центре, а затем использовать большие объемистые фторы, чтобы занять место.
Теперь, когда компании доказали, что это работает для БТК, вскоре они начнут тот же процесс и для ITK. Это проблема, которую мы бы отодвинули за пределы клинической стадии, но, тем не менее, она важна для того, кто станет владельцем этого актива.
Перспективы компании
И это прекрасно переходит в последний важный пункт обсуждения: операционную сторону вещей и то, как их оценивать. Менеджмент Корвуса имеет звездный послужной список и, похоже, очень гладко продвигается по проекту. Сжигание денежных средств может стать проблемой по мере продвижения Фазы 3, но похоже, что существует достаточно ручек, которые можно повернуть, чтобы свет оставался включенным, не продавая при этом слишком большую часть фермы.
Лидерство
В этой статье мы уже несколько раз цитировали генерального директора Ричарда Миллера; возможно, немного похоронив леде, но этот человек уже дважды добился золота за свою фармацевтическую карьеру. Он был одним из первооткрывателей ритуксимаба в Idec до слияния с Biogen, а впоследствии ему удалось превратить ибрутиниб в Pharmacyclics в приобретение за 21 миллиард долларов. Само собой разумеется, что у него есть глубокая информация по фармацевтике и клинике, что бесценно для компании такого размера. Неудивительно, что, даже несмотря на то, что обратимые ингибиторы БТК начинают набирать обороты, он продолжает использовать свои знания при создании сокелитиниба. Круг компетентности, вам приятно это видеть.
Естественно, существует серьезная пугающая оговорка: послужной список — это строго «односторонняя ошибка». Он не станет рушить компанию, но это не значит, что сокелитинибу гарантирован успех. Еще одно соображение заключается в том, что, если Корвус будет приобретен, Миллер, вероятно, не останется, как из-за стадии его карьеры (он входит в совет директоров Bolt Biotherapeutics (BOLT), что является признаком того, что «вы добились этого»), так и из-за потому что он соответствует требованиям «серийного предпринимателя», всегда стремящегося запустить что-то новое.
Управление активами
«Активы» здесь относятся как к IP-адресу препарата, так и к их балансу, позволяющему фактически поддерживать свет. На сводной странице Seeking Alpha сокелитиниб даже не указан как «ведущее соединение», там указан ингибитор CD-73 мупадолимаб с самой высокой стоимостью. Corvus фактически передала другие свои препараты, находящиеся на клинической стадии, совместному предприятию с китайским партнером Angel Pharmaceuticals, чтобы сосредоточиться на сокелитинибе. Анхель возглавляет клинические испытания этих препаратов, в основном в материковом Китае, а также обеспечивает клиническую поддержку сокелитиниба. Ведущий докладчик материалов по сокелитинибу на ICML и ASH — сотрудник отделения лимфомы онкологической больницы Пекинского университета, чему, вероятно, способствовали основатели Angel. Corvus также владеет 49%-ной долей в Angel, которая оценивается на их балансе в 17 миллионов долларов по состоянию на третий квартал 2023 года, и в отчете о прибылях и убытках они заявили, что готовы продать часть этой доли, если им потребуется привлечь капитал, хотя эта доля в балансе В последние годы стоимость резко снизилась:
| Год | Балансовая стоимость доли Angel (млн долл. США) |
| 2020 | 37.225 |
| 2021 | 34.266 |
| 2022 | 21.877 |
| 2023 (Q3) | 17.072 |
нажмите, чтобы увеличить
В балансе указано 32 миллиона долларов наличными и их эквивалентами по состоянию на сентябрь 2023 года, а в отчете о прибылях и убытках за второй квартал они заявили, что им потребуется около 20 миллионов долларов для проведения клинического исследования фазы 3. Расходы на НИОКР снижаются с 2017 года, и решение о переводе других препаратов на Angel, вероятно, окажет там благотворное влияние. У компании нет долгов, и это приятно видеть, но времена легких денег прошли, поэтому вопрос о том, какую сумму долга может разумно взять на себя компания, находящаяся на стадии клинической стадии до получения доходов, остается под вопросом.
Финансовая отчетность компании также сообщает, что у нее есть программа по продаже на рынке акций на сумму до 90 миллионов долларов. Они использовали 7,8 млн долларов из этого распределения, большая часть из которых пришлась на второй квартал 2023 года. Если бы они полностью использовали этот план, при текущей цене акций это означало бы выпуск чуть менее 49 млн акций, что более чем удвоило бы количество акций в обращении. Даже если бы они полностью профинансировали запланированный бюджет клинических исследований в 20 миллионов долларов из этой программы, это добавило бы 11,9 миллиона акций, то есть разбавление примерно на 25%. Конечно, это не самый лучший результат, но это хороший вариант, если цена акций вырастет (почти как «обратный выкуп акций», когда вы захотите выпустить больше акций, когда они переоценены).
Возможность сотрудничать с более крупными компаниями с большим опытом в области иммунологии — это опыт ветеранов, позволяющий избежать более дорогостоящих форм финансирования операций, как отмечали комментаторы в наших статьях Regeneron относительно таких сделок, как соглашение с Dupixent. Без сомнения, у Миллера есть контакты в таких фирмах, как Biogen, AbbVie и т. д., которые хотели бы сотрудничать.
Наконец, мы говорим о компании, находящейся на клинической стадии, поэтому одним из самых больших зверей в комнате должен быть финал. Судя по двум предыдущим триумфам Миллера, приобретение выглядит самым верным исходом. Вопрос в том, будет ли это удача или распродажа.
Оценка
Мы не можем использовать наш стандартный подход для этого, компания находится на стадии предварительной оценки и, вероятно, получит одну из небольшого числа окончательных оценок. Сценарии, которые мы спроектировали, основаны на следующих данных:
- Фармациклические препараты были приобретены компанией AbbVie за 21 миллиард долларов в 2015 году исключительно для ибрутиниба при онкологических показаниях.
- Rinvoq, крупнейший ингибитор JAK на рынке, в прошлом году принес доход в размере $15 млрд от иммунологических показаний.
История онкологии и история иммунологии частично ортогональны, что дает нам четыре возможности: обе работают, одна или другая работает, но ни одна не работает.
- В случае с онкологией мы прогнозируем, что стоимость сокелитиниба будет такой же, как и брутиниба, с надбавкой к инфляции около 30 миллиардов долларов США.
- В случае с иммунологией мы прогнозируем, что цена сокелитиниба будет такой же, как и у Rinvoq, — 15 миллиардов долларов, если история с онкологией окажется успешной. Если эта часть не сработает, мы обеспечим скидку в 25%, потому что им, вероятно, придется изо всех сил стараться привлечь капитал для проведения большего количества испытаний, а это будет означать снижение рентабельности инвестиций.
Как бы пессимистично это ни звучало, мы присваиваем ноль сценарию, в котором ничего не получается. Скорее всего, они просто лишат библиотеку лицензии и отведут сокелитиниб к «инструментальному составу» или ликвидируют ее и канут в безвестность. Кажется справедливым уравновесить оптимизм по поводу того, что препарат действует как при онкологических, так и при иммунологических показаниях наравне со стандартами лечения.
Мы считаем, что вероятность успеха онкологического случая составляет 15%. Учитывая опыт команды и то, как быстро они продвигают препарат по конвейеру, это хороший знак, но в клинических испытаниях не бывает уверенности. Что касается иммунологии, мы менее уверены, поскольку они не сообщили о каких-либо клинических испытаниях сокелитиниба или ингибиторов ИТК более позднего поколения, поэтому мы присваиваем вероятность успеха 10%. Средневзвешенная оценка составляет:
| Общий | 5,75 млрд долларов США | 100% |
| Случай | Оценка | Вероятность |
| Онкология + Иммунология | $45B | 5% |
| Только онкология | 30 миллиардов долларов | 10% |
| Только иммунология | 10 миллиардов долларов | 5% |
| Нет успеха | $0 | 80% |
нажмите, чтобы увеличить
Поскольку мы предполагаем, что приобретение является стратегией выхода, мы присваиваем гипотетической сделке коэффициент выхода, чтобы получить нашу текущую стоимость. Соотношение цены и продаж фармацевтических препаратов находилось в диапазоне 13-15 в течение года после одобрения ибрутиниба и до приобретения AbbVie, поэтому в данном случае кажется справедливым применять множественный коэффициент. Мы отказываемся от текущей оценки в $382,95 млн, что соответствует целевой цене в $8 за штуку, что соответствует целям аналитиков. Учитывая, что это взвешенная оценка с большой вероятностью полного убытка, это классическая игра с высоким риском и высокой доходностью.
Заключение
Углубление фармацевтической деятельности на клинической стадии определенно не является тем, что мы обычно рассматриваем как стоимостные инвесторы, но это, безусловно, научило нас многому, как и составление этого анализа. Мы открыли позицию, чтобы быть там на случай, если он достигнет сверхзвуковой скорости, но если они вспыхнут, мы не потеряем из-за этого сон. Наука выглядит многообещающе, и если они действительно смогут сдвинуть с мертвой точки, это станет огромной победой для нашего понимания иммунологии. Правда, до этого предстоит долгий путь, но мы достаточно взволнованы, чтобы добавить немного скина в игру и прокатиться. Если у вас есть толерантность к риску и вы согласны с ходьбой по канату, которая является клинической стадией 3, обязательно посмотрите на Корвуса.
Примечание редактора: в этой статье обсуждаются одна или несколько ценных бумаг, которые не торгуются на крупнейших биржах США. Помните о рисках, связанных с этими акциями.
Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.
