BioVie (BIVI): обзор деятельности компании и её акций

Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<

Обзор диссертации

BioVie (NASDAQ:BIVI) объявила об основных результатах 3-й фазы исследования болезни Альцгеймера легкой/умеренной степени тяжести, которые оказались очень разочаровывающими. Мое первоначальное мнение о BIVI («бычье в долгосрочной перспективе, но медвежье в предстоящем этапе 3») оказалось верным. Однако затем меня обманула слепая презентация данных BIVI на конференции CTAD, которая породила большие надежды на NE3107. Моя диссертация была основана на данных, представленных о n = 322 пациентах, у которых наблюдалось улучшение когнитивных функций. Не принимая во внимание возможность ошибочных данных, эти результаты подтверждают, что NE3107 может не только задерживать прогрессирование заболевания, но и даже улучшать когнитивные функции.

Однако из-за проблем с неправомерным поведением в нескольких исследовательских центрах (значительно больше, чем в шести центрах, первоначально выявленных в последнем десяти квартале), BIVI в конечном итоге представила данные только для n = 57 пациентов. Очевидно, что исследование оказалось крайне недостаточным, несмотря на многообещающие сигналы об эффективности в отношении когнитивных результатов. Я не могу жаловаться, потому что покупка акций после падения CTAD оказалась для меня прибыльной. Я говорю это не для того, чтобы похвастаться, а для того, чтобы пояснить: то, что следует далее, исходит не от разгневанного инвестора, потерявшего деньги на BIVI.

Ниже я рассмотрю вопросы неправомерного поведения, сроки, относящиеся к презентации CTAD, и представленные данные. В целом, к моему разочарованию, данные были сильно ограничены из-за исключения большинства включенных в исследование пациентов.

Обзор проблем, связанных с неправомерным поведением

Согласно пиар-сообщению и призыву BIVI, «Pentara рассмотрела заслепленные данные, когда достаточное количество пациентов завершило исследование» (т.е. до презентации CTAD). На основании этого обзора слепых данных Пентара определила «определенную демографическую группу», а также определенные исследовательские центры, которые показали аномальные результаты (несогласованность данных по сравнению с историческими данными, значительное улучшение состояния пациентов по сравнению с исходным уровнем, необычная вариабельность данных). Примечательно, что все проблемные места и пациенты, принадлежащие к «определенной демографической группе», были из одного географического региона. «Без разоблачения и данных ПК не было возможности выявить причину закономерности. Таким образом, Пентара рекомендовала провести анализ подгрупп идентифицированной демографической группы по сравнению со всеми остальными и аномальных мест по сравнению с другими, когда исследование станет неслепым». Примечательно, что что представляла собой эта «конкретная демографическая группа», остается для меня загадкой.

В PR также говорится, что «параллельно некоторые центры начали завершать свою деятельность по работе с пациентами в начале лета 2023 года, что дало BioVie первую возможность начать процесс проверки и оценки данных. В ходе процесса были выявлены необычные закономерности данных и отклонения от ожиданий (отсутствующие данные, подозрение на копирование/вставку результатов МРТ и т. д.), что побудило Компанию нанять двух новых CRO для проведения многоэтапного процесса, который повлек за собой посещения всех объектов для контроля качества. проведение проверки исходных данных (SDV) для 100% документов, используемых в клинических учреждениях, чтобы гарантировать, что то, что было записано на бумаге во время посещений пациентов, было точно отражено в EDC, а также проведение аудита учреждений. Этот обширный, многомесячный процесс завершился, когда Компания получила окончательный отчет, в котором были указаны шесть центров, в которых наблюдалось большое количество отклонений от протокола исследования и надлежащей клинической практики (GCP)». Как поясняется в телефонном разговоре, этот отчет был получен 6 ноября (т.е. презентация после CTAD). Следует отметить, что меня удивил тот факт, что проблемы неправомерного поведения были выявлены CRO только на 6 сайтах, в то время как Pentara выявила «аномальные» данные еще на 9 сайтах. Другими словами, эти 9 объектов прошли SDV.

В результате 128 пациентов были исключены из первоначально выявленных 6 участков (по данным CRO), плюс еще 230 пациентов из остальных участков в проблемной географической зоне (по данным Pentara). Кроме того, из 81 оставшегося пациента (модифицированная популяция, получающая лечение «mITT»), только 57 были доступны для анализа в соответствии с протоколом. Данные, представленные ниже, основаны только на этих 57 пациентах.

Сроки выявления проблем неправомерного поведения, связанных со скрытым представлением данных

Презентация в CTAD была проведена 25 октября на основе «участников, чьи данные были доступны для анализа по состоянию на 18 октября 2023 года» и сайтов, прошедших к тому времени СДВ. Другими словами, 6 сайтов, не прошедших SDV, не были включены в слепые данные. Напротив, 9 дополнительных сайтов, которые были идентифицированы Пентарой, но прошли SDV, были включены в слепые данные. Это разумно. BIVI осторожно объяснила общее улучшение когнитивных функций эффектом лечения, но также намекнула на свою обеспокоенность; «Хотя пациенты были рандомизированы 1:1 в группы NE3107 и плацебо, у множества пациентов наблюдались признаки улучшения и, возможно, демонстрировались эффекты, не связанные с приемом исследуемого препарата (NE3101 или плацебо)». Однако до разоблачения серьезность проблемы не могла быть известна. Гипотеза в то время заключалась в том, что, возможно, 6-месячный период был недостаточным, чтобы смыть весь эффект плацебо, и/или что люди просто научились проводить оценку, потому что она повторялась 4 раза в течение 6 месяцев. Только после раскрытия информации можно было выявить, что когнитивное улучшение в группе плацебо в этих 9 центрах было намного выше, чем можно было бы ожидать на основе исторических данных о плацебо, что побудило BIVI исключить и сообщить об этих дополнительных центрах.

Нет никаких доказательств того, что BIVI намеренно ввела инвесторов в заблуждение с помощью скрытых данных. Я благодарю BIVI за выявление и сообщение о проблемах неправомерного поведения. Перед представлением данных вслепую BIVI провела SDV по 100% документов всех сайтов. Шесть проблемных участков, выявленных в ходе этого процесса, были исключены из слепого представления данных. Что касается остальных проблемных сайтов (по данным Pentara), BIVI не могла знать о проблеме до отключения информации, как более подробно описано выше. Хотя BIVI с осторожным оптимизмом относилась к скрытым данным, генеральный директор предупредил о возможных сюрпризах после раскрытия слепых данных. Лично я, как инвестор, предпочел бы большую прозрачность в отношении наблюдений за аномальными данными на некоторых сайтах, которые были включены в замаскированные данные. Но поскольку проблему невозможно было оценить до раскрытия информации, а эти сайты прошли SDV, я не могу винить BIVI.

Как заявил генеральный директор Pentara, масштаб ошибочных данных является беспрецедентным, исходя из ее обширного опыта в исследованиях AD. Многие инвесторы BIVI подозревают, что судебный процесс был саботирован, но не мне судить об этом, и на данный момент нет никаких доказательств в поддержку такого обвинения.

Результаты фазы 3 у остальных пациентов

В отличие от ожиданий, основанных на скрытых данных, не было никаких доказательств того, что NE3107 может улучшить когнитивные функции. В лучшем случае NE3107 может замедлить темпы ухудшения состояния. Тем не менее, даже это будет успехом, учитывая профиль безопасности NE3107 (по сравнению с одобренными антиамилоидными препаратами). Примечательно, что устойчивое преимущество по сравнению с плацебо (хотя и незначительное) было показано по всем показателям когнитивных функций, что очень выгодно по сравнению с одобренными моноклональными антителами (что могло бы стать большим успехом для пациентов с АД, если бы его эффективность была доказана). Таким образом, несмотря на все ограничения, кажется, что у пациентов с АД есть некоторые перспективы. Адаптивная особенность исследования позволит BIVI продолжать набор пациентов для достижения статистической значимости. BIVI планирует возобновить набор участников в течение 3–6 месяцев, но еще не определил размер выборки, необходимый для достижения статистической значимости.

Однако у меня есть следующие проблемы с данными;

• Очевидно, что основная проблема заключается в очень небольшом количестве пациентов (n=24 в группе NE3107 и n=33 в группе плацебо), что приводит к недостаточной достоверности исследования и неопределенности. Ни одна из конечных точек не достигла статистической значимости. Для подтверждения пользы потребуется более масштабное/длительное исследование.
• Существует большая разница в количестве пациентов между популяцией mITT (n = 81) и популяцией, принимавшей участие в протоколе (n = 57). Популяция, принимавшая участие в протоколе, «включала тех, кто завершил исследование и был проверен на прием исследуемого препарата на основании фармакокинетических (ФК) данных». Однако неясно, почему пропало так много пациентов, и, хотя в телефонном разговоре их спросили, четкого ответа не было дано.
• Исходный уровень ADAS-Cog12 в группе плацебо был выше по сравнению с группой NE3107 (34,4 против 31,0), что указывает на худшие исходные когнитивные нарушения.
• Судя по имеющимся данным, BIVI может потребоваться гораздо большая (чем первоначально предполагалось) выборка исследования и/или более длительное наблюдение для достижения статистической значимости, по крайней мере, для конечной точки ADAS-cog12. Первоначальная оценка необходимого размера выборки была основана на предполагаемой разнице в изменении ADAS-cog между NE310 и плацебо, равной -2,5. Однако разница в отчетных показателях выручки составила всего -0,94, при этом доверительные интервалы значительно перекрывались, а значение p составляло 0,72.

А как насчет данных биомаркеров?

Я бы расценил следующие данные как положительные биомаркеры: (1) Улучшение биомаркеров под действием NE3107 по сравнению с плацебо. (2) Корреляция улучшения биомаркеров с улучшением когнитивных функций.

Начнем с данных по TNF, pTau и Aβ42/Αβ/40;

• Во-первых, если вы подсчитаете точки данных (например, n=8 для TNF), вы увидите, что у BIVI еще нет всех данных.
• Тогда мы не видим сравнения плацебо и NE3107. Поэтому мы не знаем, улучшились ли биомаркеры NE3107 по сравнению с плацебо.
• Хотя существует корреляция между этими биомаркерами и когнитивными способностями у пациентов, получавших NE3107 (именно это вы и хотели бы увидеть), без данных о плацебо мы не можем сделать никаких выводов об эффекте лечения.

Теперь перейдем к данным биомаркеров нейровоспаления (Nf-L и GFAP);

• И снова компания BIVI не предоставила прямого сравнения плацебо и NE3107. Тем не менее, я извлек данные (используя пакет «digitize» в R) и не вижу доказательств того, что NE3107 улучшил биомаркеры по сравнению с плацебо (см. рисунки ниже).
• Графики показывают ожидаемую корреляцию между биомаркерами и когнитивными способностями в группе плацебо. Напротив, у пациентов, получавших NE3107, такой корреляции нет (что неожиданно и не то, что мне хотелось бы видеть). Как указано в заголовке слайда, вывод BIVI заключается в том, что «NE3107, по-видимому, уменьшает нейровоспалительные процессы, которые связывают Nf-L и GFAP со снижением когнитивных функций». Как признался генеральный директор в телефонном разговоре, «мы еще не до конца понимаем это явление», и, честно говоря, это не имеет для меня смысла и не может считаться положительным результатом, пока не будет получено больше данных по этому вопросу.

Наконец, эпигенетические данные;

• Здесь я наконец вижу то, что хотел бы увидеть; Улучшение метилирования ДНК по сравнению с NE3107 и плацебо И корреляция такого улучшения с улучшением когнитивных функций.
• Единственное (очень незначительное) беспокойство, которое у меня вызывает эти данные, — это улучшение метилирования ДНК в группе плацебо («замедление старения» на -2,63 в группе плацебо).

Честно говоря, команда BIVI подготовила эти данные в кратчайшие сроки, и еще не все данные доступны. Так что полная картина может быть лучше, чем кажется сейчас. Также еще раз отметим очень небольшое количество больных.

Стоит ли доверять этим данным?

Как заявил генеральный директор Pentara (имеющий огромный опыт в исследованиях AD), остальным данным следует доверять. Что мы знаем;

• Все сайты, кроме шести, прошли проверку SDV (т.е. записи в электронной базе данных соответствовали бумажным/исходным записям).
• Еще девять участков, на которых Пентара обнаружила аномальные данные, прошли SDV. Но после раскрытия данных было обнаружено, что наблюдаемые реакции на плацебо у пациентов, зарегистрированных в этих центрах, были научно невероятными. Судя по историческим данным о плацебо, такого значительного улучшения эффективности плацебо ожидать не приходится. Примечательно, что на этих сайтах плацебо даже превзошло NE3107.
• Во всех остальных центрах были данные, которые не дают оснований для сомнений, поскольку группа плацебо действовала так, как и ожидалось из естественной истории болезни, и сопоставима с другими исследованиями.

Единственное, что меня беспокоит, это то, что девять дополнительных сайтов были исключены на основании данных, а не на основании выявления неправомерных действий со стороны CRO. Поэтому можно задаться вопросом, можно ли доверять оставшимся данным, хотя в настоящее время нет причин не доверять этим данным. Отсутствие корреляции между Nf-L/GFAP и когнитивными способностями у пациентов, получавших NE3107, является еще одной проблемой, поскольку это было неожиданным и необъяснимым.

А что насчет остальной части трубопровода?

Принимая во внимание остаток денежных средств и неудачу с 3-й фазой AD, мне неясно, что BIVI планирует делать с остальной частью конвейера (несмотря на многообещающие данные ранней фазы, представленные как по болезни Паркинсона, так и по асциту). Есть несколько возможных сценариев;

• BIVI может принять решение стать партнером/продать какие-либо или все свои активы/показания. Это может быть лучшим сценарием для тех, кто инвестирует сейчас, и для пациентов. Однако наличие партнерских активов на этой ранней стадии означало бы, что стоимость сделки была бы намного ниже, чем если бы BIVI могла позволить себе ждать.
• Учитывая баланс денежных средств, я не удивлюсь, если BIVI решит сосредоточить свои ресурсы на AD, по крайней мере временно. У BIVI не хватает денег ни на одно исследование фазы 3, не говоря уже о исследованиях фазы 3 по 3 показаниям.

Финансы

По состоянию на 30 сентября 2023 года BIVI сообщила о сумме денежных средств и их эквивалентов в размере 21 млн долларов США. Общие операционные расходы составили 10,8 млн долларов США (НИОКР — 8,9 млн долларов США, административные и административные расходы — 1,9 млн долларов США). Таким образом, BIVI необходимо будет собирать деньги, чтобы продолжать работу, не говоря уже о финансировании запланированных исследований фазы 3 по АД, БП и асциту. Расходы на НИОКР в 2023 году варьировались от $7 до $11 млн в квартал, а расходы G&A — от $1,9 до $4,4 млн в квартал. Чтобы поддержать испытания фазы 3, я оцениваю верхнюю границу этих диапазонов как более репрезентативную для того, чего ожидать, но это будет зависеть от того, сколько исследований BIVI планирует провести, и сроков начала этих испытаний. Учитывая низкие административно-хозяйственные расходы и до возобновления работы AD ph3, у BIVI должно быть достаточно денежных средств, поскольку текущие клинические испытания для поддержки отсутствуют.

BIVI, возможно, сможет получить неразводняющее финансирование от партнерств, но неясно, сможет ли это произойти достаточно скоро (до того, как разбавление станет необходимым). Генеральный директор заявил, что переговоры с потенциальными партнерами продолжаются в ожидании результатов фазы 3 AD. Учитывая обсуждавшиеся выше ограничения доступной выручки, я пока не готов делать ставку на своевременное (и/или честное) партнерство. Более безопасный подход — дождаться большей ясности по финансовым показателям BIVI.

Риски

• Как объяснялось выше, BIVI потребуются денежные средства для поддержки запланированных исследований фазы 3. При текущей рыночной капитализации это может значительно ослабить инвесторов, если BIVI не сможет заключить выгодную партнерскую сделку. BIVI потребуется хороший авансовый платеж для поддержки запланированных исследований. Хотя все активы находятся на стадии 3-й фазы, BIVI перешла непосредственно к 3-й фазе испытаний после очень небольших исследований на ранней стадии. Поэтому я не уверен, что потенциальные партнеры будут рассматривать активы BIVI как активы поздней стадии (что означало бы более выгодную сделку). Даже если BIVI удастся заключить сделку, это может произойти не так скоро, чтобы избежать размывания.
• Другой риск заключается в том, что неудача в третьей фазе исследования значительно задержит клиническую разработку NE3107. BIVI начнет повторно включать участников в фазу 3, но, как объяснялось выше, я ожидаю, что для достижения статистической значимости потребуется более крупная выборка, чем первоначально планировалось. BIVI также, возможно, придется провести еще одно подтверждающее исследование. Это может привести к задержке выхода на рынок как минимум на 2 года (и больше, если необходимо подтверждающее испытание). В то же время конкуренция может быстрее достичь коммерциализации.
• После неудачи на этапе 3 могут возникнуть юридические последствия (= судебные издержки) для BIVI (например, уже был объявлен один такой иск). Однако судить об этом мне не по силам.

Выводы

У инвесторов возникли ложные ожидания, основанные на слепом представлении данных. На момент представления данных руководству BIVI было известно о проблемах с неправомерным поведением на некоторых объектах (которые не прошли SDV и были исключены), а также об аномальных данных с дополнительных объектов (которые, однако, прошли SDV). Серьезность этих проблем была намного хуже, чем можно было ожидать, и ее можно было оценить только после раскрытия информации. Это, в сочетании с нехваткой денежных средств и неубедительными финансовыми результатами, делает BIVI рискованной инвестицией, по крайней мере, до тех пор, пока не появится больше ясности в ее финансовых показателях. Те, кто обладает высокой толерантностью к риску и/или имеет долгосрочную перспективу, могут захотеть купить это падение, сделав ставку на потенциал партнерства. Лично я предпочитаю подождать несколько месяцев и провести повторную оценку. BIVI остается интересным в долгосрочной перспективе, но краткосрочная волатильность слишком непредсказуема, чтобы я мог инвестировать сейчас.

Ваш отзыв ценен

Пожалуйста, прокомментируйте ниже, если у вас есть отзывы (положительные или отрицательные), если вы заметили какие-либо ошибки или считаете, что я упустил что-то важное в своем анализе.

Также я предлагаю отслеживать комментарии, если вы хотите следить за акциями, поскольку я могу публиковать там обновления.

Примечание редактора: в этой статье рассматриваются акции одной или нескольких компаний с микрокапитализацией. Помните о рисках, связанных с этими акциями.

Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.