Capricor Therapeutics, Sarepta Therapeutics (CAPR): обзор деятельности компании и её акций

21.01.2024

Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<

Обзор диссертации

Ведущим активом Capricor Therapeutics (NASDAQ:CAPR) является CAP-1002, клеточная терапия мышечной дистрофии Дюшенна («МДД»), которая в настоящее время находится на третьей стадии клинической разработки. Промежуточный анализ ожидается в четвертом квартале 2023 года, основные результаты — в четвертом квартале 2024 года, а представление BLA — в 2025 году. Учитывая многообещающие результаты двух исследований фазы I/II (одно из которых опубликовано в журнале Lancet), я считаю, что существует высокая вероятность того, что продолжающееся исследование фазы 3 будет успешным и достаточным (учитывая мрачный прогноз для пациентов с МДД при нынешних методах лечения) для одобрения. Несмотря на доступность нескольких вариантов лечения (включая глюкокортикоиды и пять одобренных в США генетических методов лечения), все еще есть значительные возможности для новых/лучших методов лечения, и CAPR считает (и я согласен), что CAP-1002 потенциально может использоваться в качестве основной терапии. (т.е. в сочетании с другими доступными методами лечения). Цена акций CAPR недавно упала более чем на 50% после объявления о запланированном пути регулирования (предполагаемая подача BLA в 2025 году, тогда как инвесторы ожидали гораздо более раннего ускоренного одобрения) и размещения на сумму 23 миллиона долларов. На мой взгляд, это хорошая возможность для покупки.

Помимо CAP-1002, CAPR также разрабатывает собственную платформу экзосом. CAPR изучает возможность его применения в двух широких направлениях: прецизионная терапия (адресная доставка терапевтических молекул с помощью экзосом) и вакцинология. Эта платформа хоть и интересна, но все еще находится на доклинической стадии и не будет обсуждаться в этой статье. Для продвижения платформы экзосом CAPR в настоящее время сосредоточена на привлечении партнеров.

Хотя основное внимание в статье уделяется CAPR, большая часть приведенного ниже обсуждения также очень актуальна для разработки DMD компании Sarepta Therapeutics (NASDAQ:SRPT). SRPT является ведущим разработчиком методов лечения МДД, включая четыре одобренных FDA генетических метода лечения и еще несколько, находящихся в стадии разработки. Кроме того, SRPT также разрабатывает генную терапию пояснично-поясной мышечной дистрофии («LGMD»), которая, однако, не будет в центре внимания этой статьи. В отличие от CAPR, SRPT — это биотехнология на коммерческой стадии с хорошим балансом денежных средств и растущими доходами. Учитывая дополнительный механизм действия, CAP-1002, вероятно, будет использоваться в качестве дополнения к генетической терапии SRPT.

Обзор МДД

Мышечная дистрофия Дюшенна вызвана дефектным геном, расположенным на Х-хромосоме, который отвечает за выработку дистрофина. Дистрофин обеспечивает механическое укрепление мышечных волокон. Его отсутствие приводит к дегенерации мышечных волокон и мышечной слабости. Большая часть повреждений при МДД связана с неадаптивным иммунным ответом (отсюда и роль глюкокортикоидов и CAP-1002). Мышечная дистрофия Дюшенна является самой тяжелой из дистрофинопатий, в то время как другие патогенные варианты гена дистрофина связаны с более поздним началом и/или более легкими проявлениями (мышечная дистрофия Беккера и промежуточные фенотипы).

Будучи Х-сцепленным генетическим заболеванием, МДД обычно поражает мужчин. Клинически очевидные симптомы наблюдаются примерно у 22% женщин-носителей мутированного гена дистрофина, но обычно они менее выражены. Очень редко (около 1 из 50 миллионов живорожденных девочек) у женщин встречается полномасштабное проявление, подобное мужскому (обычно связанное с мутациями в обоих генах).

При МДД клиническое начало слабости обычно происходит в возрасте 2-3 лет. Дополнительные признаки включают кардиомиопатию, дыхательную недостаточность, переломы костей и сколиоз. У больных детей часто наблюдаются легкие когнитивные нарушения различной степени. Пациенты могут испытывать некоторое улучшение в возрасте от 3 до 6 лет. Однако за этим следует постепенное ухудшение. Пациентам часто требуется инвалидная коляска примерно в возрасте от 12 до 13 лет, и они умирают в подростковом возрасте или в двадцатилетнем возрасте от дыхательной недостаточности или кардиомиопатии. Редко пациенты выживают после тридцати лет. Модифицирующие заболевание методы лечения (которые будут обсуждаться ниже) могут задержать прогрессирование заболевания, в результате чего средняя продолжительность жизни составит около 30 лет. Выживаемость после 4-го десятилетия остается редкостью.

Обзор генетики при МДД

Примечание; Ниже приведен медицинский жаргон. Это полезно для понимания механизма действия доступных вариантов лечения, но если у вас ограничено время, я бы перешел к следующему разделу.

Существуют различные патогенные варианты гена МДД. Наиболее распространенными (около 70%) мутациями являются делеции одного или нескольких экзонов (экзон = часть гена, которая сформирует часть окончательной зрелой РНК, продуцируемой этим геном, после удаления интронов в результате сплайсинга РНК). Частичные дупликации генов встречаются примерно у 10% пациентов. Патогенные варианты МДД у остальных пациентов (т.е. без обнаруживаемых делеций или дупликаций) представляют собой однонуклеотидные варианты, небольшие делеции или инсерции или варианты сайтов сплайсинга.

Фенотип дистрофинопатий в первую очередь зависит от количества и качества остаточного дистрофина в мышцах, при этом отсутствие или минимальное количество дистрофина (например, 0–5% от нормы) коррелирует с более тяжелым фенотипом («МДД») и более высокими уровнями дистрофина. 5-50% от нормы), что коррелирует с менее тяжелыми фенотипами (промежуточная мышечная дистрофия или мышечная дистрофия Беккера). МДД обычно связан с делециями вне рамки считывания, т.е. мутациями, которые смещают рамку считывания трансляции, что приводит к нестабильной информационной РНК («мРНК») и образованию сильно усеченной молекулы дистрофина, которая быстро разрушается в клетке.

Обзор текущих вариантов лечения

Модифицирующее заболевание лечение включает глюкокортикоиды и генетическую терапию. Глюкокортикоиды могут улучшить мышечную силу, замедлить прогрессирование заболевания, задержать начало кардиомиопатии и продлить выживаемость. Однако польза умеренная: возраст потери способности передвигаться замедляется на 1,4–2,5 года (возможно, дольше). Даже при лечении глюкокортикоидами более половины теряют способность передвигаться примерно к 15 годам, а большинство — примерно к 20 годам. Кроме того, длительная терапия глюкокортикоидами связана с серьезными побочными эффектами, включая увеличение веса, снижение линейного роста и низкий рост, гирсутизм и появление кушингоида (а также множество других побочных эффектов).

Доступные в настоящее время генетические методы лечения имеют следующие механизмы действия;

Пропуск экзона с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (этеплирсен, голодирсен, вилтоларсен). См. здесь иллюстрацию того, как работает пропуск экзонов. Коротко говоря, эти методы лечения направлены на восстановление рамки считывания и, следовательно, на выработку более короткого, но функционального дистрофина. Хотя этот подход не восстанавливает нормальный белок дистрофин, он является разумным, учитывая более легкую клиническую картину у пациентов с частично функциональным дистрофином (как это наблюдается у пациентов с фенотипом Беккера и промежуточным фенотипом).
Считывание кодона преждевременной терминации (аталурен); Позволяет увеличить экспрессию полноразмерного дистрофина у пациентов с МДД с нонсенс-мутациями.
Трансгены микродистрофина, доставляемые аденоассоциированными вирусными векторами (деландистроген моксепарвовек); Он предназначен для доставки трансгена микродистрофина в скелетные и сердечные мышцы.

Важно отметить, что, как объяснили авторы UpToDate, эти «терапии увеличивают экспрессию дистрофина, но клиническая польза не установлена». Другими словами, одобрение вышеуказанных генетических методов лечения было основано на их способности повышать уровень дистрофина (что вполне разумно, учитывая патофизиологию заболевания, обсуждавшегося выше, и более легкое проявление у пациентов с фенотипом Беккера и промежуточными фенотипами, которые связаны по крайней мере с некоторым функциональным дистрофином). Более подробное обсуждение этих методов лечения представлено в следующем разделе.

Обзор генетической терапии

Если у вас ограничено время, вы можете перейти к следующему разделу.

Были одобрены следующие генетические методы лечения;

Этеплирсен (от компании Sarepta Therapeutics); Антисмысловой олигонуклеотид, одобренный для пациентов с подтвержденной делецией гена МДД, поддающейся пропуску экзона 51 (13% пациентов с МДД). Вводят внутривенно («в/в») один раз в неделю. Примечательно, что этеплирсен был одобрен в 2016 году на основании 24-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием всего n = 12 пациентов (в возрасте от 7 до 13 лет, амбулаторно), на основании ускоренного пути утверждения и суррогатного результата увеличения выработки дистрофина. Интересно то, что «хотя FDA изначально установило крайний срок для производителя этеплирсена в ноябре 2020 года для завершения клинического исследования, определяющего, имеет ли препарат клиническую пользу, компания не завершит исследование до 2024 года или позже».
Голодирсен (от компании Sarepta Therapeutics); Антисмысловой олигонуклеотид, одобренный для пациентов с подтвержденной делецией гена МДД, поддающейся пропуску экзона 53 (8% пациентов с МДД). Вводится внутривенно один раз в неделю. Одобрено FDA в 2019 году на основании суррогатного результата увеличения выработки дистрофина. Одобрение было основано на небольшом (n=12 пациентов) плацебо-контролируемом исследовании и открытом расширенном исследовании (включая n=13 дополнительных пациентов). «После 48 недель и более лечения средний уровень дистрофина увеличился с 0,1 процента от нормы на исходном уровне до 1,02 процента от нормы. О клинической пользе не сообщалось». Для полного одобрения необходимо доказательство пользы в клинических результатах (продолжающееся исследование).
Вилтоларсен (Ниппон Синьяку); Антисмысловой олигонуклеотид, одобренный для пациентов с подтвержденной делецией гена МДД, поддающейся пропуску экзона 53 (8% пациентов с МДД). Вводится внутривенно один раз в неделю. Одобрено FDA в 2020 году на основании суррогатного результата увеличения выработки дистрофина. Одобрение было основано на небольшом (n=16) исследовании безопасности по определению дозы. «У пациентов, получавших вилтоларсен в дозе 80 мг/кг один раз в неделю, наблюдалось увеличение дистрофина со среднего уровня 0,6 процента от нормы на исходном уровне до 5,9 процента от нормы на 25 неделе». Как и в случае с описанной выше терапией с пропуском экзонов, дальнейшее одобрение FDA зависит от подтверждения клинической пользы в текущих исследованиях.
Казимерсен (от компании Sarepta Therapeutics); Антисмысловой олигонуклеотид, одобренный для пациентов с подтвержденной делецией гена МДД, поддающейся пропуску экзона 45 (8% пациентов с МДД). Вводится внутривенно один раз в неделю. Одобрено FDA в 2021 году на основании суррогатного результата увеличения выработки дистрофина. Одобрение было основано на результатах 48-недельного плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с участием n=43 пациентов. «Через 48 недель среднее увеличение уровня дистрофина по сравнению с исходным уровнем при биопсии мышц у пациентов, принимавших казимерсен, составило 0,81 процента по сравнению с 0,22 процента в группе плацебо»
Аталурен (от PTC Therapeutics); Препарат для перорального применения, условно одобренный в Европе для примерно 10-15% пациентов с МДД с нонсенс-мутациями (стоп-мутациями) (т. е. мутациями, которые заставляют белок заканчивать свою трансляцию раньше, чем ожидалось, что приводит к усечению нефункционирующего белка). Аталурен способствует рибосомальному считыванию нонсенс-мутаций, позволяя обойти нонсенс-мутацию и продолжить процесс трансляции для производства функционирующего белка. Аталурен был отклонен FDA, и ему также грозит потенциальный отзыв из Европы. Несмотря на увеличение экспрессии полноразмерного дистрофина в ранних небольших исследованиях и признаки клинической пользы, более крупные исследования не смогли доказать пользу в клинических результатах.
деландистроген моксепарвовек (от Sarepta Therapeutics); Капсид аденоассоциированного вируса, содержащий трансген, кодирующий белок микродистрофин под контролем специфического для мышц промотора MHCK7. Он предназначен для доставки трансгена микродистрофина в скелетные и сердечные мышцы. Обоснованием использования микродистрофина (по сравнению с полноразмерным дистрофином) является то, что ген, кодирующий белок полноразмерного дистрофина, превышает упаковочную способность одного вектора AAV. Микродистрофин укорочен, но функционален. Как и вышеописанные генетические методы лечения, деландистроген моксепарвовек получил ускоренное одобрение в июле 2023 года в ожидании подтверждающих испытаний. В настоящее время он одобрен только для амбулаторных педиатрических пациентов в возрасте от 4 до 5 лет на основании анализа подгрупп, показывающего клиническую пользу у этих пациентов (отсутствие статистической значимости у детей 6-7 лет было связано с более высокой исходной тяжестью в группе лечения по сравнению с , плацебо). Информация о рецептах в США содержит предупреждения и меры предосторожности в отношении острого серьезного повреждения печени, иммуноопосредованного миозита, миокардита и ранее существовавшего иммунитета против серотипа AAV rh74 (который может препятствовать трансгенной трансдукции на желаемых терапевтических уровнях). Деландистроген моксепарвовек противопоказан пациентам с любой делецией экзона 8 и/или экзона 9 при МДД (из-за повышенного риска тяжелой иммуноопосредованной реакции миозита), и его использование не рекомендуется пациентам с общим связывающим антителом против AAVrh74. титр ≥ 1:400 (около 14% не подходят только по последнему критерию). Его вводят внутривенно однократно. Текущая оптовая стоимость приобретения составляет 3,2 миллиона долларов.

Важные замечания о доступных генетических методах лечения

Следующие примечательны генетической терапией;

Большинство из них коммерциализированы компанией Sarepta Therapeutics (eteplirsen, golodirsen, casimersen, delandistrogene moxeparvovec), единственным исключением является вилтоларсен, который коммерциализирует компания Nippon Shinyaku, и аталурен компании PTC Therapeutics (который неоднократно отвергался FDA и находится под угрозой отзыва). из Европы). Интересно, что Nippon Shinyaku сотрудничает с CAPR, о чем будет сказано ниже.
Терапия пропуска экзонов эффективна только для части пациентов с МДД с поддающимися лечению мутациями; этеплирсен (пропуск экзона 51, 13%), голодирсен/вилтоларсен (пропуск экзона 53, 8%), казимерсен (пропуск экзона 45, 8%). Аталурен может принести пользу примерно 10-15% пациентов с МДД с нонсенс-мутациями (но он не одобрен в США и может быть изъят из Европы). В совокупности доступные методы лечения пропуска экзонов и аталурен подходят только для 39-43% пациентов с МДД.
Для SRPT большое значение имеет деландистроген моксепарвовек, который потенциально может получить гораздо более широкую маркировку. В отличие от пропуска экзона (подходящего только для небольшой части пациентов с соответствующими мутациями), деландистроген моксепарвовек теоретически должен быть полезен независимо от основной мутации. Однако текущая маркировка предназначена только для пациентов в возрасте от 4 до 5 лет.
Доступные генетические методы лечения НЕ излечивают МДД. Патофизиологически пропуск экзона приводит к умеренному увеличению дистрофина (уровень намного ниже нормального). Примечательно, что образующийся укороченный дистрофин функционален лишь частично. Деландистроген моксепарвовек доставляет ген микродистрофина (который кодирует более короткую, но функциональную версию дистрофина). Примечательно, что образующийся микродистрофин меньше, чем усеченные дистрофины, полученные с помощью терапии с пропуском экзонов. Наконец, аталурен увеличивает экспрессию полноразмерного дистрофина, но не до нормального уровня (к тому же он не дал клинического эффекта).
Одобрение генетической терапии было основано на суррогатной конечной точке увеличения экспрессии дистрофина (что, как я считаю, является разумным, как обсуждалось в предыдущих разделах, и я ожидаю, что большинство текущих исследований подтвердят клиническую пользу), что контрастирует с путем утверждения CAP-1002 (который будет обсуждается в следующем разделе). Примечательно, что исследований, которые привели к одобрению, было очень мало (n = 12–43 пациента).
Неспособность аталурена улучшить клинические результаты, несмотря на увеличение продукции экспрессии полноразмерного дистрофина, вызывает беспокойство в связи с одобренной терапией пропуска экзона.
Антисмысловые олигонуклеотиды вводят внутривенно один раз в неделю. Очевидно, что, учитывая мрачный прогноз МДД, пациенты не возражают против этого. Деландистроген моксепарвовек вводится однократно внутривенно.

КАП-1002

CAP-1002 состоит из клеток кардиосферного происхождения («CDC»), которые представляют собой эндогенную популяцию стромальных клеток, полученных из клеток здорового сердца человека. Способность CAP-1002 замедлять прогрессирование заболевания при МДД заключается в иммуномодулирующем, противовоспалительном и антифиброзном действии CDC, которое опосредуется секретируемыми экзосомами, содержащими биологически активный груз. CAP-1002 вводится внутривенно один раз в три месяца. CAP-1002 производится из донорских сердец с помощью запатентованного процесса и имеет клинический срок службы более четырех лет. CAP-1002 действует путем уменьшения фиброза и воспаления за счет секреции экзосом, помогая остановить прогрессирование МДД.

Примечательно, что FDA предоставило CAP-1002 статус передовой терапии регенеративной медицины («RMAT»), орфанного препарата и редких педиатрических заболеваний. Таким образом, CAP-1002 имеет право на непрерывную и приоритетную проверку (что также означает получение ваучера на приоритетную проверку после утверждения, обычно на сумму около 100 миллионов долларов США).

CAP-1002 завершил доклинические исследования, 2 рандомизированных исследования фазы 1/2 (HOPE и HOPE 2) и 24-месячное открытое продление HOPE 2. Все клинические исследования показали устойчивые преимущества как для сердечной, так и для функции скелетных мышц. Лечение также хорошо переносилось. CAP-1002 в настоящее время оценивается в рамках исследования фазы 3 (HOPE 3), но нормативный путь к одобрению (который будет обсуждаться ниже) осложняется планом CAPR по переходу на другое производственное предприятие для коммерциализации (по сравнению с предприятием, которое уже использовалось). на данный момент для НАДЕЖДЫ, НАДЕЖДЫ 2 и первой когорты НАДЕЖДЫ 3).

НАДЕЖДА-2 испытание

HOPE-2 — рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2, опубликованное в журнале Lancet. Пациенты были рандомизированы на CAP-1002 или плацебо на 12 месяцев. Все пациенты принимали кортикостероиды, а 80% не могли передвигаться. Первичным результатом был тест среднего уровня работоспособности верхних конечностей (PUL версия 1.2).

На основании PUL 1.2 исследование показало замедление потери функции верхних конечностей на 71% по сравнению с плацебо; изменение первичной конечной точки через 12 месяцев для группы CAP-1002 составило -0,8 балла, а для группы плацебо — -3,4 балла, что соответствует разнице в лечении в 2,6 балла. Это было не только статистически значимо, но и очень значимо для этих пациентов. Как поясняется в публикации Lancet; «Изменение среднего уровня PUL 1.2 на 1 балл было признано клинически значимым для исходной статистической мощности исследования, поскольку оно приводит к потере одного критического вида деятельности, требующего функции локтевых мышц. Например, это может означать потерю способности подносить руки ко рту или столу, складывать, поднимать или перемещать предметы на столе или снимать крышку с контейнера. У немобильных пациентов, зависящих от функции верхних конечностей, такое, казалось бы, небольшое снижение указывает на серьезное ухудшение. Ожидается, что способность CAP-1002 предотвращать или задерживать такое ухудшение приведет к длительной независимости пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна».

Кроме того, исследование показало улучшение показателей нескольких показателей сердечной функции, «показав замедление прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний на 107% (p=0,002)». В группе CAP-1002 наблюдалось среднее увеличение фракции выброса левого желудочка на 0,1% по сравнению со средним снижением на 3,9% в группе плацебо (абсолютная разница 4%). Постоянная польза (хотя и незначимая) была также продемонстрирована в нескольких конечных точках исследовательской структуры МРТ сердца (которые являются суррогатными показателями сердечной функции и считаются значимыми с точки зрения значимости для долгосрочных результатов). Кроме того, было показано статистически значимое снижение доли КК-МВ (фермента, специфичного для сердечной мышцы). Результаты пациентов, принимавших плацебо, соответствовали естественному анамнезу (ухудшение), в то время как в группе, получавшей лечение, у большинства пациентов было стабильное состояние или улучшение.

CAP-1002 в целом хорошо переносился, за исключением реакций гиперчувствительности. Внедрение процедуры предварительной обработки в середине исследования позволило предотвратить дальнейшие серьезные аллергические реакции.

Пациентам, принимавшим участие в HOPE-2, также было предложено принять участие в открытом расширенном исследовании в течение 24 месяцев после перерыва (отключения от лечения) в среднем >1 года. CAPR недавно объявила о результатах открытого расширения HOPE-2, подтверждающих как стойкую модифицирующую заболевание активность, так и безопасность лечения. Из исследования OLE следует отметить следующее:

У пациентов, принимавших CAP-1002 во время HOPE 2, прогрессирование заболевания во время промежуточной фазы наблюдалось медленнее (что позволяет предположить сохранение положительного эффекта даже после отмены лечения).
Пациенты независимо от исходной группы лечения в HOPE 2 показали одинаковую скорость снижения; ~2,8 балла за 2 года против среднего снижения на 7,7 балла, наблюдаемого за 24 месяца у пациентов, принимавших плацебо HOPE-2, которые не получали лечения в течение 24 месяцев во время комбинированной 12-месячной фазы плацебо + перерыв (Δ=4,9 балла, p=0,021).
CAP-1002 привел к улучшению сердечной функции (по сравнению с ожидаемым снижением).
CAP-1002 был в безопасности. Обнадеживает также более низкий, чем ожидалось, процент выбывших из продолжающегося исследования HOPE 3.

Путь к одобрению и коммерциализации CAP-1002

Несмотря на надежды на более раннее одобрение по ускоренной процедуре, судя по недавнему обновлению CAPR, это, по-видимому, не так, что (в сочетании с разводняющим привлечением денежных средств) привело к падению цены акций CAPR более чем на 50%. Это контрастирует с предыдущими одобрениями генетической терапии, которые были основаны на увеличении экспрессии дистрофина и очень небольших исследованиях. Ускоренное одобрение основано на суррогате, которым может быть «лабораторное измерение, рентгенологическое изображение, физический признак или другой показатель, который, как считается, предсказывает клиническую пользу, но сам по себе не является мерой клинической пользы». К сожалению, такой установленной суррогатной конечной точки для CAP-1002 пока не существует.

Основные обновления в сфере регулирования были следующими:

«Продукт CAP-1002, произведенный на предприятии GMP в Сан-Диего, не требуется для подачи заявки на BLA».
«Текущиеся испытания HOPE-3 поддержат подачу BLA (n=~58)».
«Capricor и FDA продолжат обсуждать другие альтернативные пути получения разрешения после завершения участия в программе HOPE-3».

Capricor в настоящее время имеет два производственных предприятия; один в Медицинском центре Сидарс-Синай («CSMC»), а другой в Сан-Диего. До настоящего времени (до когорты А НАДЕЖДЫ-3) CAP-1002 производился в CSMC. Однако объект CSMC «не соответствует текущим коммерческим стандартам надлежащей производственной практики («cGMP»)», согласно последнему стандарту CAPR 10K. Завод в Сан-Диего был спроектирован для производства продуктов GMP CAP-1002 в коммерческих масштабах и соответствует стандартам США, Европейского агентства по лекарственным средствам и другим международным стандартам.

Судя по обновленной информации, текущее исследование HOPE-3 теперь состоит из 2 когорт; Когорта A (которая представляет собой исходное исследование HOPE-3, проводимое с продуктом с завода CSMC) и недавно анонсированная когорта B (с продуктом с завода в Сан-Диего). Целевой набор для когорты А составляет n=58, что ниже предыдущего целевого показателя n=68 «в основном из-за очень низкого уровня отсева». Завершение набора когорты А ожидается в четвертом квартале 2023 г., а промежуточный анализ бесполезности ожидается в конце 2023 г./начале 2024 г. Учитывая, что первичный анализ эффективности будет проводиться через 12 месяцев, основные данные следует ожидать к концу 2024 г. и CAPR планирует представить BLA (на основе когорты A) в 2025 году.

Так зачем же нужна когорта Б? Проблемы химического производства и контроля («CMC») с клеточной терапией сложны. Демонстрация эквивалентности продукта из Сан-Диего продукту CSMC без проведения еще одного клинического испытания может оказаться сложной задачей (проблема клеточной терапии). Таким образом, результаты когорты B, по-видимому, необходимы для коммерциализации на предприятии в Сан-Диего. После потенциального одобрения продукта CSMC и завершения когорты B CAPR планирует подать Дополнение к предварительному утверждению для перехода к коммерциализации на предприятии в Сан-Диего.

Этот путь намного медленнее, чем надеялись инвесторы, но, согласно CAPR, путь регистрации был сокращен примерно на два года. CAPR все еще планирует обсудить «другие альтернативные пути» с FDA, но практические последствия этого заявления неясны.

Возможности рынка DMD для CAPR

Ожидается, что к 2030 году мировой рынок DMD достигнет 27,4–63,5 миллиарда долларов. Захват даже небольшой его части будет означать значительный потенциал роста для CAPR, стоимость предприятия которого на момент написания составляет около 30 миллионов долларов, учитывая недавнее предложение на 23 миллиона долларов. Для сравнения, на момент написания статьи стоимость предприятия SRPT составляла 9,8 млрд долларов США (которое, однако, представляет собой биотехнологию на коммерческой стадии, имеет лучший трубопровод и 1,9 млрд долларов США в виде денежных средств, их эквивалентов, инвестиций и долгосрочных ограниченных денежных средств по состоянию на 30 июня). , 2023).

В исследованиях, проведенных в Европе и Северной Америке, частота МДД колеблется от 1 на 3500 до 1 на 5050 живорожденных мальчиков. Учитывая около 3,7 млн и 3,9 млн живорождений в год в США и Европе соответственно, а также соотношение мужчин и женщин 1,05, должно быть около 375-630 новых случаев в год в США и 395-664 новых случаев в год в США. Европа (около 770-1300 новых случаев в год в США и Европе вместе взятых). По оценкам, глобальная распространенность составляет 7,1 случая (95% доверительный интервал 5,0–10,1) на 100 000 мужчин. Учитывая численность мужского населения около 164 миллионов в США и 359 миллионов в Европе, это соответствует распространенности МДД 11 600 в США и 25 500 в Европе (по оценкам CAPR 15 000-20 000 пациентов в США и 200 000 пациентов во всем мире). Увеличение продолжительности жизни благодаря новым методам лечения может привести к увеличению распространенности МДД в будущем.

CAP-1002 в настоящее время разрабатывается для пациентов старше 10 лет. Основываясь на приведенных выше оценках распространенности (и предполагая, что 30-50% пациентов с МДД старше 10 лет), я консервативно оцениваю, что 3800-5800 пациентов будут иметь право на CAP-1002. Если предположить, что цены аналогичны терапии с пропуском экзонов (в среднем 300 тыс. долларов США на пациента в год), это будет соответствовать объему продаж в размере 1–1,75 млрд долларов США в год. CAPR оценивает пиковые продажи в $1 млрд. Учитывая двузначные роялти, это будет соответствовать пиковому потенциальному доходу >100 млн/год для CAPR, основанного только на продажах в США. Учитывая соотношение EV/продаж, равное 7,1 (типичное для биотехнологий), это будет соответствовать EV >700 млн (по сравнению с текущим EV в 30 млн долларов США).

Дополнительные важные соображения относительно рыночного потенциала CAP-1002;

Приведенная выше оценка учитывает только продажи в США.
Оценка CAPR пиковых продаж в США в 1 млрд долларов на самом деле может быть консервативной, особенно с учетом потенциального расширения (см. изображение ниже). Для сравнения, чистый доход SRPT от терапии с пропуском экзонов (подходящей только для 30% пациентов с МДД) составил 470 миллионов долларов в первой половине 2023 года.
CAPR в настоящее время развивается у пожилых (≥10-12 лет) и более поздних (сниженная способность ходить или неспособных передвигаться, >80% не передвигались в HOPE 2) пациентов с МДД. Доказательство преимуществ у таких пациентов является большим достижением для CAP-1002, удовлетворяющим неудовлетворенную потребность этих пациентов. Это контрастирует с клиническими испытаниями одобренных генетических методов лечения, в которых участвовали более молодые амбулаторные пациенты с МДД. Примечательно, что на этикетках методов пропуска экзонов нет возрастных ограничений (несмотря на критерии включения в соответствующие клинические исследования). Если CAP-1002 работает у пациентов старше 10 лет, я считаю, что потенциальное распространение на более молодых пациентов должно быть возможным, и я надеюсь, что FDA проявит снисходительность в отношении регулирования такого ярлыка (при условии положительного результата исследования HOPE 3).
Только у 1/3 пациентов с МДД есть мутации, поддающиеся доступным в настоящее время методам пропуска экзона. Напротив, CAP-1002 не зависит от наличия специфических мутаций.
Учитывая механизм действия CAP-1002, я согласен с CAPR в том, что (при условии успешной третьей фазы и одобрения) он будет использоваться в качестве основной терапии. Таким образом, CAP-1002 не конкурирует с одобренными в настоящее время методами лечения.
Как подчеркивается в недавней обзорной статье; «Клеточная терапия CAP-1002 может оказаться подходящей дополнительной терапией, удовлетворяющей острую потребность в кардиоспецифической терапии». Примечательно, что CAP-1002 изначально был разработан для лечения кардиомиопатии МДД. В первом исследовании HOPE CAP-1002 вводился внутрикоронарно, но показал пользу как для сердечной, так и для функции скелетных мышц. Хотя CAP-1002 и не является основным результатом продолжающегося проекта HOPE-3, его способность воздействовать на кардиомиопатию МДД может быть основным коммерческим преимуществом (кардиомиопатия является основной причиной смерти пациентов с МДД).
Nippon Shinyaku, эксклюзивный дистрибьютор CAP-1002 в США и Японии, запустил Viltepso. Таким образом, к моменту запуска CAP-1002 у CAPR будет опытный партнер в области DMD.

Партнерство Ниппон Синьяку

Capricor заключила два соглашения о коммерциализации и распространении с Nippon Shinyaku, назначив Nippon Shinyaku своим эксклюзивным дистрибьютором CAP-1002 в США и Японии. Capricor будет отвечать за клинические разработки, а также за производство CAP-1002. Nippon Shinyaku будет отвечать за распространение CAP-1002. Capricor будет иметь право на получение двузначной доли дохода от продукта, а также дополнительных поэтапных платежей за разработку и продажи, если они будут достигнуты, до 794 миллионов долларов (до 705 миллионов долларов по соглашению с США и до 89 миллионов долларов по соглашению с Японией). Некоторые из этих этапов предварительно одобрены, но количество этапов предварительного утверждения неясно.

Nippon Shinyaku уже имеет одобренную терапию МДД с пропуском экзона (вилтоларсен) и в настоящее время разрабатывает еще два метода пропуска экзона.

Терапия МДД в разработке

Чтобы оценить долгосрочные перспективы CAP-1002, важно рассмотреть методы лечения МДД, которые в настоящее время находятся в стадии клинической разработки. Следующие источники были использованы для определения разрабатываемых методов лечения; ClinicalTrials.gov и недавние обзорные статьи (1, 2, 3). Разрабатываемые методы лечения МДД включают следующее;

генная терапия микродистрофином AAV; Pfizer (PFE) (на этапе 3), Solid Biosciences (SLDB) (на этапе 1/2), REGENXBIO (RGNX) (на этапе 1/2).
пропуск экзона; REGENXBIO (RGX-253, экзон 53, доклинический), Daiichi Sankyo Company (OTCPK:DSKYF) (DS-5141, экзон 45, фаза 2), SQY Therapeutics (SQY51, экзон 51, фаза 1/2), Nippon Shinyaku (OTCPK) :NPNKF) (экзон 44, фаза 2, экзон 50, фаза 1/2, экзон 45/51/55 доклиническая), Wave Life Sciences (WVE) (экзон 53, фаза 1/2, другие экзоны на доклинической стадии), PepGen (PEPG) (экзон 51 в фазе 2, экзоны 44/45/53 на доклинической стадии), Cure Rare заболевания (нацеленные на различные экзоны, в основном доклинические), Dyne Therapeutics (DYN) (экзон 51 в фазе 1/2, экзоны 44/45/53) на доклинической стадии), Avidity Biosciences (RNA) (пропуск экзона 44 в фазе 1/2), Entrada Therapeutics (TRDA) (экзон 44/45/50/51 на доклинической/ранней клинической стадии)
Терапия, направленная на воспаление/фиброз;
- Стероиды; ваморолон от ReveraGen Biopharma (фаза 2).
- Ингибитор HDAC гивиностат (пероральная суспензия два раза в день); Группа Italfarmaco, PDUFA, 21 декабря 2023 г.
- ЭДГ-5506; Небольшая молекула, принимаемая перорально один раз в день, предназначенная для остановки повреждений при широком спектре редких заболеваний скелетных мышц. Разработан компанией Edgewise Therapeutics (EWTX), в настоящее время находится на второй стадии лечения МДД.
- ATL1102 (антисмысловой ингибитор CD49d, нацеленный на Т-клетки, противовоспалительный); Antisense Therapeutics Limited (фаза 2)
- TAS-205 (ингибитор HPGDS, воздействует на воспаление); Taiho Pharmaceutical (3-я фаза в Японии)
- Памревлумаб (ингибитор CTGF, противофиброзный); ФиброГен (ФГЕН) (фаза 1/2)
- Клеточная терапия; CAP-1002 в настоящее время является наиболее изученным методом клеточной терапии, хотя многие другие предыдущие попытки потерпели неудачу. ENCell проводит I фазу клинических испытаний на пациентах с МДД по терапии стволовыми клетками EN001, основанной на переносе мезенхимальных стволовых клеток, полученных из Уортонова желе (пуповины).
технологии редактирования генов in vivo (например, CRISPR); Доставка такой терапии обычно основана на векторах рекомбинантного аденоассоциированного вируса (rAAV). Использование векторов rAAV для доставки генной терапии связано с риском тяжелых или фатальных иммунных и воспалительных реакций, возможно, потому, что необходимы высокие дозы rAAV для доставки достаточной генной терапии к значительному количеству мышечной ткани в организме. Это проиллюстрировано в недавней публикации, в которой описывается пациент с распространенным МДД, у которого после такой терапии возникла фатальная иммунная реакция, риск, связанный с рекомбинантными аденоассоциированными вирусными векторами.

Как уже обсуждалось, учитывая механизм действия CAP-1002, генетическая терапия (если только не лечебная, что в ближайшее время кажется маловероятной) вряд ли будет конкурировать с CAP-1002. Другими словами, CAP-1002, вероятно, будет использоваться в качестве дополнения к генетической терапии. CAP-1002 может столкнуться с конкуренцией со стороны других методов лечения воспаления/фиброза (большинство из которых, однако, находятся на более ранних стадиях клинической разработки). С другой стороны, несколько разрабатываемых генетических методов лечения представляют долгосрочный риск для доли рынка SRPT в лечении МДД.

Финансы

Денежные средства, их эквиваленты и рыночные ценные бумаги CAPR по состоянию на 30 июня составляли примерно 37,8 млн долларов США. Общие операционные расходы за второй квартал 2023 года составили примерно 11,7 млн долларов США (НИОКР – 8,8 млн долларов США, административные расходы – 2,9 млн долларов США). CAPR недавно объявила о зарегистрированном прямом размещении акций на сумму 23 миллиона долларов США (выпуск 4 935 621 обыкновенной акции плюс варранты на покупку до 4 935 621 акции по цене исполнения 5,70 доллара США за акцию). Судя по текущим операционным расходам (около $3,9 млн в месяц), денежных средств должно хватить чуть более чем на 15 месяцев, то есть до ноября 2024 года. Тем не менее, CAPR прогнозирует утечку денежных средств в 2025 году, то есть после итоговых результатов когорты А.

По данным CAPR, приведенные выше рекомендации не учитывают потенциальные промежуточные платежи со стороны Nippon Shinyaku (хотя причины и размер промежуточных платежей перед одобрением не разглашаются). Кроме того, CAPR ищет партнера по DMD в Европе, а также партнерские отношения для своей экзосомной платформы, что могло бы еще больше улучшить денежный баланс CAPR. Добавьте к этому возможность получения ваучера на приоритетную проверку после одобрения (обычно на сумму около 100 миллионов долларов США), и баланс CAPR может выглядеть намного сильнее к концу 2025 года. Тем не менее, CAPR, вероятно, придется привлечь больше денежных средств до этого. Следует отметить, что CAPR имеет программу банкоматов на 75 миллионов (из которых 14,6 миллионов были привлечены до 30 июня 2023 года).

Риски

Риски CAPR включают следующее:

Наиболее важным риском являются отрицательные/неоптимальные результаты в HOPE-3 (либо в когорте A, либо в когорте B). Примечательно, что исследование HOPE-2 было очень небольшим исследованием (преждевременно прекращенным у n=20 против n=84 запланированных пациентов из-за ограничений финансирования) с некоторым дисбалансом в исходных характеристиках (немного более высокий исходный показатель PUL в группе плацебо). Кроме того, результаты были немного лучше для версии PUL 1.2 (исходная конечная точка в HOPE и HOPE 2) по сравнению с версией PUL 2.0 (основная конечная точка в продолжающейся HOPE 3). Тем не менее, устойчивая польза CAP-1002 при множественных измерениях функции сердца и в открытом расширенном исследовании, а также в предыдущем исследовании HOPE предполагает высокую вероятность успеха продолжающегося HOPE 3.
Задержки в регуляторном пути. В связи с клеточной терапией возможны регуляторные препятствия, связанные с производством. Тем не менее, CAPR разработала подробный анализ идентичности и эффективности продукта CAP-1002. CAPR утверждает, что FDA удовлетворено этим анализом.
Задержки с завершением набора в когорту B HOPE 3. Примечательно, что в когорте A первый пациент получил дозу в июле 2022 года, а завершение набора ожидается в четвертом квартале 2024 года. Таким образом, для полного набора в когорту A потребовалось около 1,5 лет. такими же темпами завершение набора следует ожидать к началу/середине 2025 года, а выручку из когорты B – к началу/середине 2026 года.
Потенциальная конкуренция со стороны новых методов лечения. Учитывая механизм действия CAP-1002, основной риск будет связан с потенциально излечивающей генной терапией (но это очень умозрительный долгосрочный риск), а также с другими разрабатываемыми методами лечения воспаления. Я считаю, что для использования CAP-1002 в сочетании с такими методами лечения, как гивиностат (PDUFA в декабре) и EDG-5506 (стадия 2), потребуются дополнительные клинические доказательства. Таким образом, CAPR может столкнуться с конкуренцией со стороны таких методов лечения.
Необходимость дальнейшего разводняющего привлечения денежных средств в будущем

Риски для СРПТ:

Основным риском для СРПТ является неудача в одном или нескольких подтверждающих клинических исследованиях. Неудача в этих испытаниях может привести к отзыву одобренных продуктов.
Еще одним (долгосрочным) риском для СРПТ является растущая конкуренция со стороны других компаний, разрабатывающих генетические методы лечения (обсуждаемые в разделе выше). Тем не менее, быть первым на рынке – важное преимущество для СРПТ.

Выводы

На мой взгляд, падение цены акций CAPR после обновлений о путях регулирования и предложении представляет собой возможность для покупки. Судя по многообещающим результатам фазы 2 (опубликованным в журнале Lancet), существует высокая вероятность успеха продолжающегося исследования фазы 3. Более того, CAP-1002 не конкурирует с существующими методами лечения, и его принятие медицинскими работниками и пациентами, вероятно, произойдет быстро (при условии положительного результата 3-й фазы и одобрения). Что касается SRPT, то она является лидером в этой области с несколькими одобренными продуктами, растущими доходами, многообещающими разработками и большим денежным балансом. Основные риски для СРПТ включают неудачу в подтверждающих испытаниях и конкуренцию со стороны многих других компаний, разрабатывающих генетическую терапию МДД. Обратите внимание, что инвестирование в CAPR (микро-капитализация на клинической стадии) является инвестицией с высоким уровнем риска.

Ваш отзыв ценен

Пожалуйста, прокомментируйте ниже, если у вас есть отзывы (положительные или отрицательные), если вы заметили какие-либо ошибки или считаете, что я упустил что-то важное в своем анализе.

Примечание редактора: в этой статье рассматриваются акции одной или нескольких компаний с микрокапитализацией. Помните о рисках, связанных с этими акциями.

Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.