Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<
Тезис
Компания Annovis (NYSE:ANVS) должна сообщить данные фазы 3 исследования болезни Паркинсона [БП] и фазы 2/3 болезни Альцгеймера [БА] к январю и марту 2024 года соответственно.
Продолжающиеся исследования являются симптоматическими. Однако Анновис утверждает, что Бунтанетап модифицирует заболевание, поскольку подавляет выработку нейротоксичных белков. Эти белки участвуют в нормальных клеточных процессах, и недавние научные исследования считают нейротоксичными только агрегированные формы этих белков.
Я считаю, что замечательную краткосрочную эффективность как при АД, так и при БП трудно согласовать с предполагаемым механизмом действия препарата, модифицирующим заболевание. В моих глазах ставки высоки. Улучшение симптоматического стандарта лечения имеет свои собственные стандарты как при АД, так и при БП, по сравнению с лекарствами, потенциально модифицирующими заболевание. Поэтому знание того, оказывает ли лекарство симптоматическое действие или действительно изменяет течение заболевания, имеет большое значение, тем более, что в настоящее время сообщается о симптоматических испытаниях препарата, предположительно модифицирующего заболевание.
Annovis может собрать деньги хотя бы на одном из этих мероприятий. В прошлом определенные события, вокруг которых был привлечен капитал, вызывали критику со стороны инвесторов. Первоначально положительная реакция акций часто впоследствии смягчалась.
Компания
Введение
Annovis — биотехнологическая компания, специализирующаяся на лечении нейродегенеративных заболеваний. Его ведущее соединение Buntanetap проходит испытания для лечения болезни Альцгеймера [AD] и болезни Паркинсона [PD].
На момент написания рыночная капитализация Annovis составляла 80 миллионов долларов. Такова пятилетняя траектория акций Annovis.
В 2021 году, после того как рыночная капитализация достигла почти 1 миллиарда долларов, вскоре после этого акции резко упали на фоне данных и резкой критики, широко раскрытой аналитиком Seeking Alpha СиСи Эбботт в четырех отдельных статьях после двух первоначальных бычьих анализов, которые она провела. также автор. Вместе они представляют собой строгий анализ отчетности Annovis за 2021 год, который я бы предложил читателям провести комплексную проверку.
Возможно, нас ждут самые важные времена для Анновиса. Учитывая размеры рынка в 4 миллиарда долларов для болезни Альцгеймера и 4,5 миллиарда долларов для болезни Паркинсона соответственно, которые, как ожидается, будут стремительно расти, а также исторические прибыли и волатильность других компаний, занимающихся АД, в рамках положительных результатов, инвесторы заинтересованы в том, чтобы провести свой анализ столь же тщательно. насколько это возможно.
Бунтанетап
Стандарт медицинской помощи при AD и PD
Стандарт лечения при АД состоит из ингибиторов ацетилхолинэстеразы, т.е. препаратов, действующих на нейромедиатор ацетилхолин. Это симптоматические методы лечения, первый из которых был одобрен в 1993 году, а наиболее известным является Донепезил, одобренный в 1996 году. Донепезил дает примерно 2-балльное улучшение (т.е. снижение) по рейтинговой шкале Adas-Cog в течение шести месяцев.
В 2021 и 2022 годах были одобрены первые препараты, действительно модифицирующие течение болезни Альцгеймера, — антиамилоидные антитела Адухельм и Лекемби. Они уменьшают снижение когнитивных функций примерно на 30%.
При БП чаще всего назначают симптоматическое лечение карбидопой/леводопой, улучшающее время включения пациента. Лекарств, модифицирующих заболевание, для лечения БП пока не существует.
Энантиомер позифен Бунтанетапа
Buntanetap or posiphen is the pure enantiomer of phenserine. Phenserine had been in development for AD and had been touted as the next-generation acetylcholinesterase inhibitor with a dual MoA including non-cholinergic properties, but its drug development has been abandoned +15 years ago. These were the cognitive study results at 26 weeks on Adas-Cog, showing a treatment divergence of -1.9 points with placebo at 26 weeks for the 15mg dose. Such result would be in line with Donepezil’s results [see below].
As a pure enantiomer of phenserine, posiphen is its molecular mirror image. One of the publications referred to by Annovis considers that posiphen does not have a cholinergic MoA, but another one does consider that posiphen’s MoA may be cholinergically mediated.
Buntanetap’s mechanism of action
For Annovis, the MoA of Buntanetap would lie in inhibiting the production of neurotoxic proteins, such as amyloid-beta, tau, α-synuclein and TDP-43, by Buntanetap binding to the IRE of the amyloid precursor protein APP, which would be specific for coding of these proteins.
Buntanetap’s synergistic action on all such proteins is claimed to lead to its efficacy, as the removal of one neurotoxic protein would only result in minimal effect.
All of these proteins are indeed involved in major neurodegenerative diseases.
I have two remarks here.
- Buntanetap and phenserine both act on IRE sequences in the 5′ untranslated region of APP mRNA to inhibit APP protein synthesis, reduced APP and Aβ in animal models, and block translation of α-synuclein mRNA.
- Though Annovis claims one should not argue about whether these proteins are toxic [R&D Day, min. 6], these proteins actually have functions. Amyloid is involved in protection from infections, repair of the blood-brain barrier, recovery from injury and synaptic function. Alpha-synuclein is involved in synaptic function. Tau is a structural element. TDP-43 is involved in DNA repair. APP has a trophic function in the nervous system. Current scientific insights do not consider these proteins toxic as such but in their aggregated forms which form over time. This holds true for amyloid and tau, primarily involved in AD. Below is a slide from Acumen Pharmaceuticals’ (ABOS) scientific page with regard to amyloid aggregates.
It also holds true for α-synuclein, primarily involved in PD, huntingtin, and TDP-43.
ADCS and AD/PD trials
Annovis, previously called QR Pharma, has done several short-term trials with posiphen over the course of the past years.
As QR Pharma, Annovis’ ADCS study had started in 2016, to test 24 patients with early AD to receive 60, 120, or 180 mg daily or placebo for 23 to 25 days. Annovis reported cognitive data from that trial only in 2023.
Испытание AD/PD, результаты которого привели к стремительному взлету и падению акций Annovis в 2021 году, началось в 2020 году. Это исследование состояло из двух частей. Первую часть составили 28 пациентов, разделенных на две подгруппы: 14 с ранней БП и 14 с ранней АД. Вторую часть составили 40 пациентов с ранней стадией БП. Дозирование было другим; первая группа получала 80 мг в день, вторая группа была случайным образом распределена на прием 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг в день.
Данные биомаркеров
Биомаркеры препарата, действительно модифицирующего заболевание, должны давать хорошее представление об ожидаемой эффективности.
Анновис сообщил следующие данные о биомаркерах у пациентов, принимавших высокую дозу 80 мг в день. Это может быть нежелательная доза ни для БП, ни для АД, поскольку Анновис утверждает, что дозировка для пациентов на этих уровнях слишком высока, и более подходящей будет доза 10/20 мг. Генеральный директор Annovis заявил во время Дня исследований и разработок Annovis:
В нашем случае, чем выше доза, тем хуже. […] При высокой дозе животные слегка возбуждены.
Эти результаты при дозе 80 мг в день являются умеренными, если сравнивать их, например, с результатами Cassava Sciences (SAVA) за тот же 28-дневный период исследования. Cassava Sciences подвергается собственной проверке, с которой соглашается генеральный директор Annovis. Тем не менее, данные есть. Для Annovis цифры являются приблизительными, основанными на приведенных выше диаграммах.
В среднем результаты Кассавы примерно в 3-4 раза выше, чем у Анновиса, и, более того, биомаркеры Кассавы значительно улучшились через шесть месяцев. Я считаю, что Бунтанетап оказывает умеренное влияние на биомаркеры через 28 дней, даже в высоких дозах.
Для NfL, биомаркера нейродегенерации, который был сохранен для ускоренного одобрения при БАС после снижения на 55% за 28 недель, данные Бунтанетапа в дозе 80 мг в день могут быть не впечатляющими. Для справки, Xpro от INmune Bio (INMB) сообщил о снижении этого биомаркера на 84% в течение трех месяцев у пациентов с AD, а симуфилам от Cassava Sciences — на 55% за шесть месяцев. Учитывая их соответствующие MoA, я предполагаю, что последние, как и BioVie (BIVI) NE3107, являются препаратами с истинным потенциалом модификации заболевания. Во время встречи AdCom компании Brainstorm Cell Therapeutics (BCLI) Nurown FDA задалось вопросом, будет ли снижение на 8,9% по сравнению с плацебо через 20 недель достаточным, чтобы указать на эффект лечения. Данные Анновиса в НФЛ находятся в этом диапазоне.
Подводя итог, биомаркеры Annovis не произвели на меня впечатления, и я считаю, что эффективность, о которой сообщает Annovis через 28 дней, трудно согласовать с биомаркерами, о которых сообщают другие компании, которые я рассматривал в области нейродегенеративных заболеваний.
Бунтанетап при болезни Паркинсона
Результаты на данный момент
В исследовании Annovis фазы 2 представлены данные 54 пациентов: 40 пациентов в дозе 80 мг, а затем 14 пациентов, распределенных по 5 группам: плацебо, 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг, лечение в течение 28 дней. Annovis предоставила данные по шкале MDS-UPDRS и тесту кодирования WAIS.
Шкала MDS-UPDRS, широко используемая для оценки тяжести и прогрессирования БП, также включает немоторные аспекты повседневной жизни [часть I], тремор и ригидность [часть III], особенно тремор, при БП. Не исключено, что холинергические препараты при БП с дифференцированной или двойной МОА могут привести к лучшим общим показателям по сравнению с плацебо.
Результаты MDS-UPDRS показывают лучшую эффективность при дозах 10 и 20 мг. Предположение о том, что более низкие дозы будут более эффективными, было подтверждено генеральным директором Annovis [мин. 34], хотя я считаю, что замечание о том, что более высокие дозы вызывают у животных возбуждение, трудно согласовать с предложенным МОА, поскольку это может быть связано с потенциальной чрезмерной активацией рецепторов.
Если мы делаем дозу, снижающую тау, амилоид, α-синуклеин на 50%, то животные слегка возбуждаются.
При снижении на 3-10%, и это верно для α-синуклеина, это верно для тау, это верно для А-беты, это верно для АРР, я вижу прекрасную эффективность у животных. И знаете что, мы видим то же самое у людей. Чем ниже доза, тем выше эффективность, тем меньше мы видим снижения. Вы видели снижение на 50% при дозе 180 мкг, при дозе 180 мкг у пациентов нет эффективности, никакой, пшик, ноль. Они показывают это при 60 и 80, но помните, мы видели эффективность при 80 при болезни Паркинсона, но затем мы видели большую эффективность при 10 или 20. […] Мы видим очень сильную обратную U-образную форму.
Подтест по кодированию теста WAIS IV, теста, используемого для оценки когнитивных способностей, проверяет скорость кодирования. Я считаю, что этот показатель не имеет ничего общего с основной проблемой БП, а именно с двигательной функцией. Я цитирую следующее заявление генерального директора Annovis, когда его спросили о вероятности успеха в PD [мин. 23]:
Мы считаем, что при болезни Паркинсона наиболее вероятной будет деменция. Влияем ли мы на время выключения, мы действительно не знаем».
Время включения — это период времени, в течение которого пациент ощущает эффект карбидопы/леводопы, симптоматического стандарта лечения БП. Карбидопа/леводопа не влияет на время выключения. Время выключения относится к периоду времени, когда леводопа/карбидопа не принимается. На этом этапе лечение, действительно модифицирующее заболевание и предположительно устраняющее нейротоксичность, должно показать свой потенциал.
Что касается замечания о том, что Бунтанетап, скорее всего, будет действовать при деменции при БП, болезнь Паркинсона. Деменция возникает в среднем только через 10 лет после постановки диагноза Паркинсона и, следовательно, на очень поздней стадии.
Данные исследования фазы 3 в январе 2023 г.
В текущем симптоматическом исследовании фазы 3 приняли участие 523 пациента, разделенные на три группы: плацебо, 10 мг/день и 20 мг/день, в течение 6 месяцев.
Проведенный промежуточный анализ привел инвесторов в замешательство, поскольку они поверили, что данные этого испытания будут представлены на крупной конференции. Ищущий альфа-аналитик Anders Research хорошо осветил этот момент. Генеральный директор Annovis взял на себя вину за это во время Дня исследований и разработок Annovis и на этом веб-сайте, но в моих глазах ущерб уже был нанесен. В ходе того же Дня исследований и разработок генеральный директор Annovis заявил следующее:
На самом деле все, что мы действительно знаем сегодня, это то, что наш препарат подействует через один месяц, это была фаза 2, и через два месяца, это промежуточный анализ, и теперь нам нужно посмотреть, подействует ли он через шесть месяцев».
Однако никаких данных через два месяца предоставлено не было, поэтому неизвестно, подействует ли препарат через два месяца, как указывалось ранее [мин. 4]:
К сожалению, оно было «слепым», мы не хотели испортить исследование, и на самом деле все, что оно нам показывает, — это «годен/не годен».
Данные симптоматического исследования 3-й фазы болезни Паркинсона будут представлены в январе 2023 года. Чтобы узнать больше о МОА и эффективности Бунтанетапа, меня особенно интересуют биомаркеры и динамика данных. Однако Annovis может не публиковать их вместе с данными о выручке.
Компания Annovis не делала никаких предложений по поводу ускоренного одобрения, и, судя по имеющимся на сегодняшний день данным биомаркеров, я не думаю, что это реальная возможность. Это означает, что любое возможное одобрение должно будет дождаться результатов исследования, модифицирующего заболевание, и, вероятно, это произойдет самое позднее в 2026 году. Между тем, Анновису понадобится много денег для проведения такого испытания.
Бунтанетап при болезни Альцгеймера
Результаты на данный момент
В AD были получены следующие результаты.
Существует систематический эффект плацебо, который можно было бы не принимать во внимание, но в остальном начало и влияние этих результатов поразительны.
Что касается результатов ADCS, хотя диаграмма Анновиса показывает измерения Adas-Cog11, в результатах исследования на сайте Clinicaltrials.gov упоминаются измерения Adas-Cog12, которые, по-видимому, отличаются от приведенных выше, с более высокой реакцией на плацебо. По данным Adas-Cog12, пациенты, получавшие лечение, набрали -0,55, а пациенты, принимавшие плацебо, -1,57. В этом исследовании также использовалась рейтинговая шкала MMSE, по которой сообщалось, что плацебо улучшилось на 1,14 пункта, группа 60 мг снизилась на 1,4 пункта, группа 120 мг улучшилась на 1,2 пункта, а группа 180 мг снова снизилась на один пункт. Меньшая эффективность наблюдалась в исследовании ADCS, в котором применялись дозы 60, 120 и 180 мг в день, т.е. в среднем 120 мг, тогда как в исследовании AD/PD использовалась доза 80 мг/день. Как упоминалось ранее, генеральный директор Annovis заявил, что при дозе 180 мг не наблюдалось никакой эффективности, хотя я считаю, что необобщенные данные исследования ADCS не были предоставлены.
Однако самым ошеломляющим является улучшение Adas-Cog11 на -4 балла в течение 28 дней, как это видно в исследовании AD/PD, результат, который, по-видимому, превосходит все другие результаты, о которых сообщалось до сих пор. Именно по этой причине у меня остается ощущение, что действие Бунтанетапа может быть более симптоматичным – прямо или косвенно – и, следовательно, похоже на фензерин, чем кажется.
Дополнительная информация к научной публикации, посвященной этому исследованию, представлена ниже. Для справки: MMSE представляет собой 30-балльную рейтинговую шкалу, а CDR-SB находится в диапазоне от 0 до 3.
В свете того, что сообщил Анновис, Бунтанетап может оказаться более эффективным, чем стандартное симптоматическое лечение донепезилом. Траектория Донепезила интересна, поскольку она достигла своего пика в шесть месяцев, а затем начала снижаться.
Я опасаюсь, что эти сильные результаты могут не сохраниться в исследованиях, модифицирующих заболевание. Можно утверждать, что, если Бунтанетап также косвенно действует холинергически, он, по крайней мере, также действует на белки, которые агрегируются и со временем могут стать нейротоксичными. Я не исключаю такую возможность, но я не знаю, как, очевидно, и генеральный директор Annovis, когда она рассматривала во время Annovis [мин. 43]:
Я действительно преуменьшаю это, потому что не знаю, как проходит курс. И, конечно, мы все знаем, что с течением времени препарат может потерять некоторую эффективность.
В этой связи я отмечаю, что, хотя донепезил в первую очередь рассматривается как симптоматическое средство, также сообщается, что он обладает нейропротекторными и нехолинергическими механизмами, поскольку сообщалось, что ингибиторы холинэстеразы влияют на метаболизм АРР и тау. То же самое справедливо и для фензерина.
До сих пор неясно, какова будет эффективность или траектория развития Buntanetap, и я надеюсь, что мы увидим данные об этом сразу же, когда основные данные будут представлены в марте 2024 года, аналогично отчету Biogen о Лекемби, как показано ниже, что указывает на модификацию заболевания.
Если можно повлиять на снижение когнитивных функций, важна траектория в течение более длительного периода времени. В случае с Донепезилом снижение началось снова через шесть месяцев.
Я также отмечаю, что антиамилоидные антитела, очевидно, являются критерием исключения для будущих исследований Анновиса [мин. 28], хотя Фонд открытия лекарств против болезни Альцгеймера считает, что комбинированная терапия является ключом к дальнейшему успеху в лечении нейродегенеративных заболеваний.
Результаты испытаний фазы 2/3 в марте 2023 г.
Это прогресс Annovis в разработке Buntanetap для лечения болезни Альцгеймера.
Продолжающееся симптоматическое исследование фазы 2/3 представляет собой еще одно короткое трехмесячное исследование, в котором должно быть задействовано 320 пациентов, 230 из которых были включены в начале октября 2023 г., при этом полный набор участников ожидается уже к ноябрю 2023 г., что означает, что в исследование необходимо будет включить участников. еще 90 пациентов примерно через два месяца. В таком случае данные этого исследования должны быть оглашены в марте 2023 года. Поскольку это исследование «доза-эффект» [мин. 24], что означает, что в каждой группе пациентов будет только 80 пациентов, это больше похоже на исследование фазы 2.
Анновис не дал никаких указаний относительно того, каким образом такое исследование может дать основание для одобрения. Следовательно, для полного одобрения необходим успех в длительном 18-месячном хроническом исследовании ранней стадии БА. Реально, даже несмотря на быстрое привлечение Анновиса к участию, я бы не ожидал результатов такого исследования раньше 2026 года.
Поскольку основные данные ожидаются в марте 2023 года, меня снова больше всего интересуют результаты биомаркеров и траектория когнитивных функций пациентов.
Финансы и показатели
В настоящее время Annovis имеет в обращении 9 012 273 акций, из которых 2 755 831 акция принадлежит инсайдерам, что составляет 30,58% инсайдерской собственности.
На конец второго квартала 2023 года у Annovis были денежные средства в размере $15,7 млн, а чистый убыток во втором квартале составил $9,5 млн. По данным компании, этих денег будет достаточно, чтобы закончить два исследования, а затем иметь еще три месяца. Я не думаю, что текущий уровень денежных средств позволит Annovis иметь достаточно средств, чтобы продержаться до июня 2024 года, учитывая, что прошлогодний объем денежных средств составил 29 миллионов долларов. Annovis не скрывает, что может собирать деньги на таких важных событиях, как считывание данных. Поскольку следующие исследования будут длиться 18 месяцев и проверят возможность модификации заболевания, я ожидаю, что Annovis захочет собрать значительную сумму денег в ближайшем будущем.
Риски
Как и в случае с любыми акциями биотехнологий, инвестирование рискованно. Лекарство может не отражать статистическую значимость, акции могут быть очень нестабильными, существует высокий конкурентный риск, и регулирующим органам необходимо подтверждать любой дальнейший прогресс, которого желает компания. Впереди у Анновиса два крупных события, так что на данном этапе следует проявлять осторожность.
Помимо рисков, изложенных выше, в исследования БП и БА включались пациенты с диагнозом БП или БА соответственно, но пациенты не включались специально на основании их основной биологии. Если единственный МОА Бунтанетапа действительно модифицирует заболевание, это риск, учитывая многофакторный характер этих заболеваний. Например, широко обсуждается влияние эндотоксинов, функции кишечника или митохондриальной дисфункции на БП. В исследовании, в котором будут участвовать все желающие, может возникнуть риск недостижения статистической значимости.
У компании мало денежных средств, и Анновис планирует собрать деньги не позднее, чем через три месяца после обоих отчетов [мин. 4]. Учитывая запланированные исследования, модифицирующие заболевание, такое разведение может быть значительным.
Заключение
Мне интересно наблюдать за прогрессом Buntanetap и Annovis в лечении болезней Альцгеймера и Паркинсона, учитывая историческую волатильность цен и пристальное внимание, которое многие инвесторы выражали после взлета и падения акций в 2021 году.
Вскоре Annovis представит данные как 6-месячного исследования фазы 3 при болезни Паркинсона, так и 3-месячного исследования фазы 2/3 при болезни Альцгеймера. Оба исследования являются симптоматическими. С учетом совокупного размера рынка в 8,5 миллиардов долларов, ожиданий значительного роста по обоим показателям, а также исторических прибылей и волатильности в случае результатов, воспринимаемых как положительные, инвесторы заинтересованы в том, чтобы провести свой анализ как можно более тщательно.
Результаты, полученные в предыдущих исследованиях, замечательны, хотя я считаю, что данные биомаркеров трудно согласовать с предлагаемым MoA Buntanetap и эффективностью, о которой сообщалось до сих пор.
Белки, которые ингибирует Бунтанетап, могут быть нейротоксичными не при их создании, а при их олигомеризации. Бунтанетап может оказывать непрямую холинергическую активность, и если да, то вопрос в том, в какой степени, учитывая энантиомерный характер позифена по сравнению с отмененным фензерином, который улучшил когнитивные функции на 26 неделе на 1,9 балла по Adas-Cog при дозе 15 мг в день.
Важно различать симптоматические и модифицирующие заболевание заболевания. Препарат, действительно модифицирующий заболевание при БП, должен демонстрировать эффективность в период «выключения». Препарат, модифицирующий заболевание при БА, должен отличаться от характеристик ингибиторов ацетилхолинэстеразы, поэтому биомаркеры так важны. Меня интересуют потенциальные эффекты на время выключения при БП, результаты биомаркеров и траектория возможной эффективности по обоим показаниям, за пределами 6 и 3 месяцев соответственно. Большая часть последних данных также, вероятно, будет опубликована только после длительных 18-месячных исследований, посвященных модификации заболевания.
Анновису, возможно, придется собрать серьезную сумму денег для проведения этих испытаний.
Не исключая шанса Buntanetap предложить решение, модифицирующее заболевание для пациентов с обоими показаниями, я буду стоять в стороне, ожидая дальнейших данных.
Примечание редактора: в этой статье рассматриваются акции одной или нескольких компаний с микрокапитализацией. Помните о рисках, связанных с этими акциями.
Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.
