Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<
вступление
Relmada Therapeutics (NASDAQ:RLMD) продвигает свой антагонист NMDA, REL-1017 (эсметадон), в качестве нового антидепрессанта для лечения большого депрессивного расстройства (БДР). Сообщив о весьма положительных результатах фазы 2 в конце 2019 года, компания объявила о провале двух испытаний фазы 3 в конце 2022 года, в результате чего стоимость акций упала с $1+ миллиарда до текущего уровня микрокапитализации (~ $100 миллионов).
Несмотря на основные неудачи, мы считаем, что совокупность доказательств указывает на то, что REL-1017 обладает сильной базовой эффективностью, и что две неудачи испытаний фазы 3 могут быть объяснены аномально высокими ответами на плацебо, которые были вызваны слиянием приоритетов руководства в отношении скорости набора, а не скорости набора. качество пациентов, неоптимальный дизайн исследования, рост ситуационной депрессии, связанный с COVID, и небольшое количество необычных клинических центров, в которых сообщалось о чрезвычайно высоких ответах на плацебо. Мы считаем, что руководство предприняло значимые шаги для решения этих проблем, и считаем, что рынок в настоящее время недооценивает вероятность положительных результатов в текущих исследованиях фазы 3, RELIANCE-II и RELIGHT, которые, как ожидается, будут оглашены в середине 2024 года и 2024 года. конец 2024 года соответственно.
Инвестиционная диссертация
В обоих неудачных исследованиях фазы 3 REL-1017 продемонстрировал улучшение примерно на 15 пунктов по золотому стандарту шкалы оценки депрессии Монтгомерджи-Асберга (MADRS), сильный лечебный эффект, который соответствует результатам фазы 3 многих одобренных антидепрессантов. . Однако в обоих исследованиях также сообщалось об аномально высоких ответах на плацебо — 13-14 пациентов, что значительно выше, чем ~8-12 пациентов, которые считаются типичными для адекватно контролируемых исследований антидепрессантов, в результате чего оба исследования не достигли статистической значимости.
Релмада поделилась рядом ретроспективных анализов и подробностей, объясняющих высокую реакцию на плацебо, в том числе то, что большинство пациентов, включенных в исследование, были набраны из сомнительных источников (например, реклама в социальных сетях, поиск в Интернете), и что это одно из исследований с самым высоким числом участников. сайты сообщили об ответе на плацебо более чем у 20 пациентов в обоих исследованиях фазы 3.
Руководство взяло на себя ответственность за различные недостатки и внесло специальные протокольные и операционные изменения для их устранения, включая требование медицинских/аптечных записей для подтверждения диагноза БДР и полное исключение исследовательских центров более низкого качества. Мы думаем, что благодаря этим улучшениям REL-1017, который постоянно сообщал о значительном улучшении MADRS на 15-17 баллов в фазе 2, фазе 3 и недавно опубликованных открытых исследованиях, сможет отличаться от правильно контролируемого плацебо, обеспечивая положительные результаты. результаты текущих исследований фазы 3, RELIANCE-II (~ 75% пациентов, зарегистрированных по измененному протоколу) и RELIGHT (100%).
В качестве инвестиционной возможности структура Relmada напоминает нам Axsome (AXSM) в конце 2021 — начале 2022 года (наша статья в Axsome за май 2021 года), когда обе компании подверглись чрезмерному наказанию со стороны инвесторов после серии неудач. Хотя основная задача Relmada (т.е. обеспечение статистической значимости в предстоящих исследованиях фазы 3) более рискованна, чем у Axsome (неудачи FDA, связанные с производством и мощностью), мы считаем, что совокупность доказательств подтверждает основную эффективность REL-1017, и уверены в эффективности Relmada. история поворота.
At ~$100 million of market cap, and with sufficient cash to get through both ongoing Phase 3 trials, we believe the market is significantly underestimating Relmada’s probability of success and expect stock to creep up as we apprach the Phase 3 readouts in 2024. In the event that both RELIANCE-II and RELIGHT are successful, we would expect Relmada to trade back up to its previous $1+ billion market cap peak, which would correspond to ~$33/share, representing ~10x upside potential in 2025.
REL-1017 and Methadone
REL-1017’s active ingredient is esmethadone, the s-enantiomer of the synthetic opioid methadone. Methadone, originally approved as an analgesic in 1947 and for the treatment of opioid addiction in 1972, refers to the racemic mixture of the s- and r-enantiomers of methadone, named esmethadone and levomethadone, respectively. Enantiomers, also called optical isomers, are mirror images of the same molecule (i.e. “sister molecules”) but are not superimposable and can exert distinct pharmacological effects from one another.
REL-1017/esmethadone is a similar approach to that of esketamine, the active ingredient of Johnson & Johnson’s (JNJ) Spravato, which is the s-enantiomer of racemic ketamine, which was first approved as an anesthetic in 1970. However, unlike the two enantiomers of ketamine—which appear so far to have relatively subtle pharmacological differences—esmethadone has proven to have distinct phramacological effects versus levomethadone.
REL-1017 was demonstrated to have at least ~20-fold lower affinity for the mu opioid receptor (associated with analgesia, pleasure, and addiction) than levomethadone (Codd, et al., 1995). Thus, REL-1017 has been termed the opioid-inactive enantiomer of methadone, though this label may be technically inaccurate as it still retains some activity at mu opioid receptors, though thought to be insignificant (Fava, et al., 2023).
Most importantly, research has shown REL-1017 does not cause reinforcement, physical dependence, or withdrawal symptoms indicative of addiction potential in animal studies (Henningfield, et al. 2022), in contrast to racemic methadone (Vajda, et al. 1975; Ling, et al., 1984).
Relmada has also conducted human abuse potential (HAP) studies comparing esmethadone at up to 150 mg (6x the Phase 3 dose) to 40 mg of oxycodone in recreational oxycodone users, 0.5 mg/kg IV of ketamine in recreational ketamine users, and 300 mg of dextromethrophan (DXM; the active ingredient in the recently approved antidepressant Auvelity, though at ~1/6th of the dose). REL-1017 was found to be statistically equivalent to placebo on a “drug-liking” visual analog scale (VAS), in contrast to oxycodone and ketamine (Shram, et al, 2023). REL-1017’s drug-liking was also found to be statistically significantly lower than DXM.
Работа Релмады и научного сообщества над REL-1017 привела к тому, что FDA заявило, что «d-изомер (эсметадон) не обладает значительным респираторным депрессантным действием и не вызывает склонности к злоупотреблению», подтверждая, что REL-1017 функционально неактивен в отношении опиоидов и рассматривается как таковой регулирующие органы.
Механизм и рецептор NMDA
Релмада утверждает, что антидепрессивное действие REL-1017 опосредовано прежде всего его неконкурентным антагонизмом по отношению к рецептору NMDA, тому же (предполагаемому) первичному механизму действия кетамина и ДХМ. Антагонизм NMDA стал одним из «горячих» механизмов в нейропсихиатрии в последние годы, что привело к тому, что биофармацевтические компании подчеркнули его центральную роль в антидепрессивном действии своих препаратов, хотя реальность менее ясна.
Например, многочисленные исследования показали, что антидепрессивные эффекты Справато/эскетамина зависят от активации мю-опиоидных рецепторов (Heifets, et al., 2021), а компоненты Аувелити (ДХМ и бупропион (т.е. Велбутрин)) обладают ингибирующим действием обратного захвата серотонина, дофаминергическими и норадренергические эффекты в дополнение к антагонизму NMDA.
Аналогичным образом, антидепрессивные эффекты REL-1017 не могут быть связаны исключительно с его антагонизмом к NMDA. REL-1017 является антагонистом NMDA, но, по-видимому, также обладает заметной активностью в отношении кальциевых каналов, SERT, сигма-рецепторов и мю-опиоидных рецепторов.
В исследовании фазы 1 на здоровых добровольцах было обнаружено, что REL-1017 увеличивает уровни циркулирующего нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в 2–17 раз после 10 дней лечения (De Martin, et al., 2021). Повышенная экспрессия BDNF считается следствием антагонизма NMDA (наблюдается при использовании кетамина, мемантина и т. д.) и была продемонстрирована как основной антидепрессивный механизм кетамина. Аналогичным образом, было обнаружено, что антидепрессивные эффекты REL-1017 зависят от усиления mTORC (мишени комплекса рапамицина у млекопитающих) и экспрессии синаптического белка в медиальной префронтальной коре, что является последующим эффектом повышения регуляции BDNF (Fogaca, et al., 2019). .
REL-1017 может различаться между NMDA-рецепторами по своему профилю связывания. REL-1017 имеет относительно низкое сродство к рецепторам NMDA по сравнению с другими антагонистами NMDA (показано ниже), но было показано, что он преимущественно ингибирует тоническую передачу сигналов подтипа рецептора NMDA GluN2D, который, как предполагается, является ключевым механизмом, лежащим в основе глутаматергической дисфункции в психиатрических клиниках. расстройства (Bettini et al., 2021).
Также было обнаружено, что REL-1017 обладает высокой степенью «захвата» на NMDA-рецепторах, что является показателем того, насколько медленно молекула покидает целевой рецептор. Сочетание низкого сродства и высокого захвата является относительно уникальным среди антагонистов NMDA. Кетамин, например, проявляет как высокое сродство, так и высокий уровень захвата, тогда как мемантин демонстрирует высокое сродство при низком захвате.
Релмада и исследователи выдвигают гипотезу, что сочетание низкого сродства и высокого захвата REL-1017 может объяснить его способность сохранять антидепрессивные эффекты, не вызывая диссоциации и психотомиметических эффектов, наблюдаемых у более сильных антагонистов NMDA, таких как Справато/кетамин и МК-801 (исследованные компанией Merck при шизофрении и депрессия, но обнаружено слишком много серьезных побочных эффектов).
Благодаря незначительной активности в отношении опиоидных рецепторов, отсутствию потенциала злоупотребления, доброкачественному профилю безопасности и отсутствию психотомиметических/диссоциативных эффектов REL-1017 представляет собой многообещающий клинический профиль при БДР.
Фаза 2
Во второй фазе REL-1017 было протестировано 62 пациента, рандомизированных в соотношении 1:1:1 для приема плацебо, 25 мг и 50 мг. Исследование проводилось на стационарных пациентах (пациентах, госпитализированных с тяжелой депрессией), с приемом препарата в течение семи дней и наблюдением до 14-го дня. Данные были опубликованы в октябре 2019 года, при этом REL-1017 оказывал сильный антидепрессивный эффект уже на 4-й день, а превосходя плацебо на впечатляющие 9,4 и 10,4 балла на 14-й день в группах 25 мг и 50 мг соответственно.
Эти эффекты являются устойчивыми как с точки зрения абсолютного снижения симптомов депрессии (абсолютное снижение MADRS превышает ~ 17 баллов для обеих доз), так и с учетом плацебо, особенно с учетом того, что пациенты получали дозу всего семь дней.
Среднее скорректированное на плацебо снижение MADRS одобренных антидепрессантов составляет ~2-3 балла по сравнению с ~10 баллами для REL-1017 в обеих дозах фазы 2. Эти данные также показали, что величина эффекта Коэна D составила 0,9–1,0 для двух доз, что намного выше, чем средний размер эффекта 0,3 при терапии антидепрессантами (Cipriani, et al., 2018).
Начало действия REL-1017 также было гораздо более быстрым, чем у традиционных антидепрессантов, достигая статистической значимости уже на 4-й день. REL-1017 также сообщил о впечатляющей доле клинических ответов (снижение на 50%+ от исходного уровня по MADRS) и ремиссий (MADRS < 10) в День 14.
В ходе исследования не сообщалось о психотомиметических или диссоциативных эффектах или серьезных нежелательных явлениях.
Хотя результаты Фазы 2 были весьма впечатляющими, оглядываясь назад, можно сказать, что существовал ряд причин ожидать, что результаты снизятся при переходе к более крупной Фазы 3, включая небольшой размер выборки, составлявший всего 62 пациента, и численность стационарных пациентов, которая, как известно, более резко реагировать на вмешательство.
Тем не менее, данные Фазы 2 привели к увеличению цены акций Relmada более чем на 500% в течение пары месяцев, в результате чего ее рыночная капитализация превысила 600 миллионов долларов (+566% по сравнению с текущей ценой). Компания также воспользовалась возможностью привлечь 115 миллионов долларов США (по цене 30 долларов США за акцию) и выбрала 25 мг в качестве единственной дозы REL-1017 фазы 3.
Фаза 3 и РЕЛИАНС-III
Relmada объявила о начале своего первого исследования фазы 3, RELIANCE-I, в декабре 2020 года, за которым последовало RELIANCE-II в апреле 2021 года. В обоих исследованиях REL-1017 применялся в качестве вспомогательной терапии при БДР, то есть в качестве аддитивной терапии у пациентов с неадекватным лечением. реакции на существующее лечение антидепрессантами. В обоих исследованиях приняли участие 364 пациента каждое (1:1 плацебо против 25 мг), и основной конечной точкой было снижение MADRS на 28-й день. В октябре 2021 года компания также начала исследование монотерапии фазы 3, RELIANCE-III.
Рыночная капитализация Relmada выросла с ~600 миллионов долларов до более чем 1 миллиарда долларов ко 2П22 в ожидании результатов Фазы 3 после впечатляющих результатов Фазы 2.
Интересно, что исследование монотерапии RELIANCE-III было первым из исследований фазы 3, в котором были представлены основные результаты у 232 пациентов с БДР в октябре 2022 года (несмотря на то, что это было последнее из трех начатых исследований). Компания сообщила, что RELIANCE-III не смог достичь своей основной конечной точки: REL-1017 обеспечил снижение MADRS на 14,8 пунктов на 28-й день по сравнению со снижением на 13,9 пунктов для плацебо, что является численным, но не статистически значимым улучшением.
В пресс-релизе, анонсирующем результаты, Релмада заявила, что «парадоксальные результаты наблюдались в некоторых исследовательских центрах, где плацебо значительно превосходило REL-1017». Пресс-релиз также включал апостериорный исследовательский анализ, который исключил клинические центры, в которых сообщалось о невероятно высоких или низких ответах на плацебо, определяемых как улучшение по MADRS менее чем на 3 балла или более чем на 14 баллов. В этом анализе REL-1017 превзошел плацебо на 4,9 балла по MADRS (p<0,05), что является статистически значимым результатом. Эти результаты, по нашему мнению, актуальны, учитывая, что ответ на плацебо в размере 14+ баллов можно было бы считать твердо «неконтролируемым» по сравнению с 8-12 баллами, типичными для исследований антидепрессантов.
Месяц спустя, во время телеконференции о финансовых результатах за 3К22, генеральный директор доктор Серджио Траверса сообщил, что у сайта с самым высоким количеством участников в RELIANCE-III средний ответ на плацебо составил 23 балла, что фактически вдвое превышает ожидаемый ответ на плацебо в исследованиях антидепрессантов. Для контекста, наиболее ярким примером высокого ответа на плацебо, который мы смогли найти, было исследование зуранолона WATERFALL компании Sage Therapeutics, в котором сообщалось об улучшении на 15,1 пункта в группе плацебо на 15-й день, результат аналогичен тем, которые наблюдались во многих исследованиях зуранолона Sage. , вероятно, из-за неортодоксальной природы зуранолона и его дозировки.
Неудачные данные о выручке привели к падению акций Relmada примерно на 80% с ~30 долларов на акцию до ~6 долларов на акцию, которые затем продолжили падать до $3 на акцию (в соответствии с текущими уровнями) после того, как генеральный директор Траверса заявил в отчете о прибылях и убытках за 3К22, что Клинические центры с высоким уровнем набора пациентов из RELIANCE-III также значительно набрали набор в RELIANCE-I.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ-Я
Как и предполагалось, RELIANCE-I, опубликовавшая основные данные в декабре 2022 года, также не достигла своей основной конечной точки. Исследование было досрочно остановлено комитетом по мониторингу данных (по причине бесполезности), в результате чего в нем приняли участие только 227 пациентов. В группе лечения REL-1017 наблюдалось снижение MADRS на 15,1 пункта на 28-й день по сравнению с 12,9 балла в группе плацебо, что является большим численным улучшением, чем RELIANCE-III, но все еще не достигает статистической значимости.
Компания заявила в пресс-релизе, что то же самое «ограниченное количество сайтов с высокой посещаемостью и неправдоподобным ответом на плацебо (из RELIANCE-III) также повлияло на RELIANCE-I», что привело к невозможности достижения статистической значимости. Хотя это звучит как шаблонное объяснение после неудачного судебного разбирательства, данные и апостериорный анализ, представленные в последующие недели и месяцы, по нашему мнению, подтверждают утверждение Релмады.
То, что мы считаем наиболее убедительным из ретроспективного анализа, содержалось в том же PR и обсуждалось на последующих телеконференциях по отчетам о прибылях и убытках:
Из этого апостериорного анализа были исключены только 42 пациента (n=185 против n=227), которые были зарегистрированы в двух проблемных центрах с высоким уровнем регистрации, и тем не менее данные об ответе, особенно для группы лечения REL-1017, значительно улучшились. Улучшение на 16,7 баллов в группе лечения REL-1017 по существу соответствует размеру эффекта, наблюдаемому в данных фазы 2 (~ 17 баллов), и было статистически значимым (p = 0,019).
Хотя исключение этих двух центров немного нормализовало группу плацебо (с 12,9 до 12,6 баллов), 12,6 баллов по-прежнему являются аномально высоким ответом на плацебо, что указывает на то, что RELIANCE-I имел фундаментальные недостатки на уровне набора, протокола и/или выполнения (обсуждается). далее в следующем разделе).
Интересно, что, несмотря на неблагоприятные обстоятельства, данные всего исследования (без последующего анализа) все же смогли достичь статистической значимости, хотя и в узком диапазоне, по ключевой вторичной конечной точке — частоте клинического ответа (снижение MADRS на 50%+) на 28-й день, в то время как отсутствует при клинической ремиссии (показано ниже).
Кроме того, в последующие месяцы Relmada поделилась заранее определенным набором данных «по протоколу», из которого были исключены только пациенты, которые либо не завершили полное 28-дневное исследование, либо имели другие серьезные отклонения от протокола исследования. Как показано ниже, из набора данных по протоколу были исключены только 29 пациентов и показано расширение скорректированного на плацебо ответа до 3,1 балла, что было почти статистически значимым (p = 0,051).
Наконец, Релмада провела апостериорный анализ, который разделил пациентов на тех, кто поступил в исследование из «проверяемых» и «непроверяемых» источников. В число пациентов из подтверждённых источников входили те, кто в прошлом или в настоящее время являлся пациентом клинического центра, в базе данных этих центров или был направлен медицинским работником (HCP). Пациенты, полученные из неподтвержденных источников, определялись как те, кто был получен из поиска в Интернете, социальных сетей, теле- и радиорекламы, рекрутинговых компаний и рекомендаций от члена семьи, друга или другого пациента, участвующего в исследовании.
В итоге получилось 86 проверяемых и 130 непроверяемых пациентов (что говорит о том, что Релмада отдает приоритет скорости набора, а не качеству в RELIANCE-I). Хотя этот анализ по своей сути является более дискреционным, чем рассмотренные выше, результаты (показанные ниже) интересны и снова достигают высокой статистической значимости (p = 0,016). У пациентов из неподтвержденного источника плацебо парадоксальным образом превзошло группу REL-1017 более чем на 1 балл на 28-й день, продемонстрировав неправдоподобно высокое среднее улучшение по MADRS на 14,3.
По нашему мнению, различные данные и суб-анализ предоставляют убедительные доказательства того, что неудачи RELIANCE-I/III были вызваны, прежде всего, невниманием руководства к качеству набора участников и надлежащему надзору за исследованием, а не отсутствием базовой эффективности REL-1017.
Перегруппировка
Руководство Relmada было прямолинейным и прозрачным в своих усилиях по выявлению и исправлению недостатков RELIANCE-I/III. С этой целью в январе 2023 года компания назначила на должность директора по маркетингу доктора Седрика О’Гормана, бывшего руководителя Axsome Therapeutics, Intra-Cellular Therapeutics и Roche/Genentech с обширным опытом клинических нейропсихических исследований.
Мы считаем, что д-р О’Горман внес ясность и уверенность в качестве главного специалиста по вопросу клинического контроля качества. На конференции Goldman Sachs Healthcare в июне 2023 года доктор О’Горман заявил, что, по его мнению, существуют три основные причины аномально высокого ответа на плацебо: места регистрации, протокол исследования и испытуемые. Доктор О’Горман продолжил объяснение:
«Ну, когда вы работаете в MDD в течение длительного времени, десятилетий, верно, в моем случае, возможно, уже два десятилетия, вы хорошо знакомы с сайтами, сетями сайтов, в сети которых есть множество разных сайтов, что становится гораздо чаще и чаще. И вы очень хорошо знакомы с ИП (главными следователями) по именам. И поэтому, как и в любой отрасли или в любой карьере, вы знаете, кто имеет репутацию лучших исполнителей, более добросовестных, более профессиональных, ориентированных на настоящего типа пациента, а не на тех, для кого это, в конце концов, бизнес, и мы можем понять мотивацию. Но нужно быть очень осторожным с теми, кто имеет репутацию исследовательской фабрики. И они готовы потратить любую сумму денег на рекламу только для того, чтобы привлечь пациентов к участию в исследовании».
Во время звонка по результатам RELIANCE-I доктор Маурицио Фава, руководитель психиатрического отделения Mass General и главный исследователь RELIANCE-I, поделился, что в двух проблемных клинических центрах сообщалось о реакции на плацебо, которая была примерно на 10+ пунктов лучше, чем в группе REL-1017. как в RELIANCE-I, так и в RELIANCE-III. Также было обнаружено, что один из двух центров сообщил об улучшении на 20+ пунктов для группы плацебо как в RELIANCE-I, так и в -III.
Фава заявил: «Как клинический исследователь, у меня есть некоторые опасения по поводу рейтингов, рейтингов, проводимых на этих двух сайтах. Я предполагаю, что в рейтингах произошло что-то, что могло бы объяснить, почему в двух параллельных исследованиях сообщалось об одной и той же проблеме, об одной и той же неправдоподобной закономерности».
Тот факт, что в одном и том же центре сообщалось об улучшении плацебо на 20+ пунктов как при монотерапии, так и при дополнительном лечении (которое должно включать меньшее количество пациентов с ситуативно-депрессивным или ошибочно диагностированным БДР), вызывает серьезные вопросы о честности сайта.
Хотя трудно точно предположить, почему данные, полученные из этих двух клинических центров, были настолько необычными, руководство явно полагает, что эти два центра каким-то образом были скомпрометированы. Тот факт, что исключение этих двух сайтов из данных RELIANCE-I дает статистически значимый результат, говорит об их влиянии на исследование.
Дизайн исследования и набор пациентов
Помимо двух наиболее проблемных мест, ответы на плацебо ~13-14 баллов, наблюдаемые в RELIANCE-I/III, указывают на то, что исследование было неоптимально спроектировано, включено и выполнено на фундаментальном уровне.
В ходе телеконференции о финансовых результатах за 3К22 доктор Траверса заявил, что «практически все» пациенты, зарегистрированные в двух центрах с высоким уровнем набора пациентов, были набраны с помощью рекламы в социальных сетях, что заставляет нас полагать, что большинство пациентов были зарегистрированы во всех центрах RELIANCE- Сайты испытаний I/III были зарегистрированы через социальные сети и аналогичные источники.
Как видно из «проверяемого» и «непроверяемого» апостериорного анализа, ~60% пациентов были включены в исследование из сомнительных источников, включая рекламу в социальных сетях, телевидении и радио, рекомендации родственников/друзей и поиск в Интернете. Доктор Траверса заявил во время звонка в 4 квартале 22 года, что, по мнению компании, пациенты, набранные из этих источников, не прошли адекватную проверку медицинских или аптечных записей. Мы считаем, что пациенты из этих сомнительных источников по своей природе с большей вероятностью будут «ходить к врачу» или иным образом не будут страдать от истинного, правильно диагностированного БДР, и оба из этих случаев с большей вероятностью будут иметь ответ на плацебо.
Кроме того, как RELIANCE-I, так и RELIANCE-III начали участвовать во время пандемии COVID-19 в 2020 и 2021 годах (до того, как были введены вакцины), что резко увеличило уровень ситуационной депрессии и острого стресса, которые также гораздо более вероятны, чем истинное БДР. разрешиться спонтанно. Компания также заявила, что внутренний анализ RELIANCE-I указывает на значительную разницу в ответах пациентов, зарегистрированных во время и после окончания карантина из-за COVID.
Наконец, консультации с экспертами по дизайну клинических исследований пришли к выводу, что протоколы исследования RELIANCE-I/III включали слишком много оценок пациентов и приводили к слишком длительному времени посещения исследовательских центров, что способствовало как искажению ожиданий, так и усилению реакции плацебо.
Еда на вынос
Мы считаем, что Relmada была слишком самоуверенна в результатах фазы 2 и отдавала приоритет как можно более быстрому включению в исследования RELIANCE, не уделяя должного внимания качеству исследования и точному диагнозу пациентов. Мы считаем, что неоптимальный дизайн исследования, слабые критерии отбора и надзор, одновременная пандемия и включение двух крайне аномальных клинических центров привели к получению подозрительных данных, которые сделали сигнал об эффективности REL-1017 необнаружимым.
Движение вперед: RELIANCE-II и RELIGHT
RELIANCE-II, второе дополнительное исследование MDD (начатое в апреле 2021 г.), в конце 2022 г., когда было объявлено о неудачных испытаниях, в нем приняли участие только ~80–100 из запланированных 300 пациентов.
Основываясь на результатах исследования RELIANCE-I/III, компания Relmada внесла несколько ключевых изменений в протокол и процесс текущего исследования RELIANCE-II, в том числе:
- Исключение клинических центров, которые, по мнению руководства, имеют неудовлетворительную практику и исполнение, особенно те, которые сообщили о весьма необычных результатах в RELIANCE-I/III.
- Тщательный надзор за клиническими базами, включая обеспечение того, чтобы пациенты оценивались одним и тем же оценщиком при каждом посещении на протяжении всего исследования, мониторинг текучести кадров и обеспечение своевременного ввода данных о пациентах в электронную систему сбора данных.
- Встреча с представителями клинических баз как лично, так и виртуально для обеспечения соблюдения протокола.
- Требование подтверждения предыдущего диагноза и лечения БДР, включая медицинские и аптечные записи.
- Упрощение протокола исследования для значительного уменьшения количества/частоты оценок и времени, проводимого пациентами в исследовательских центрах, повышения удобства для пациентов/медиков и уменьшения предвзятости ожиданий.
- Ограничение набора «проверенными» источниками, такими как пациенты, уже находящиеся в базе данных сайта, и прямые направления от медицинских работников.
- Ограничение количества пациентов, которые могут быть включены в любой один исследовательский центр (на два исследовательских центра с высоким числом участников пришлось 18,5% пациентов RELIANCE-I).
Директор по маркетингу Седрик О’Горман привел пример проактивного подхода, который Relamada применяет на конференции Goldman, сказав: «Надзор заключается в том, чтобы иметь возможность связаться с сайтом в режиме реального времени и сказать, что это кажется неправильным. Можете ли вы объяснить это? Не дожидаясь конца месяца или конца квартала, чтобы затем сопоставить все тревожные сигналы и устранить их».
Руководство ясно дало понять, что, по его мнению, поправки к протоколу RELIANCE-II достаточны для обнаружения сигнала эффективности REL-1017, если он присутствует, даже несмотря на то, что первые ~ 100 пациентов будут включены в исходный неизмененный протокол исследования. Важно отметить, что RELIANCE-II не включил ни одного из своих пациентов из двух клинических центров с большим количеством участников, которые участвовали в исследовании RELIANCE-I/III. Кроме того, подавляющее большинство пациентов RELIANCE-II были включены в исследование после снятия ограничений, связанных с COVID.
В августе 2023 года компания также инициировала дополнительное исследование фазы 3 REL-1017 в качестве вспомогательной терапии при БДР под названием RELIGHT, которое будет полностью «чистым» от любых проблем, связанных с RELIANCE-I/III.
Мы считаем, что руководство предприняло значимые и последовательные шаги для исправления недостатков предыдущих испытаний, которые дают REL-1017 гораздо больше шансов продемонстрировать свой истинный сигнал эффективности. Благодаря открытому исследованию безопасности RELIANCE-II, RELIGHT (обсуждаемому ниже), в дополнение к обширным данным по безопасности и апостериорным анализам неудачных исследований фазы 3, Relmada будет соответствовать общим требованиям FDA к данным о пациентах для БДР и будет сможет подать соглашение о неразглашении в 1П25.
Открытое исследование и подтвержденная эффективность при БДР
Наша уверенность в базовой эффективности REL-1017 еще больше подкрепляется открытыми данными о безопасности, о которых сообщалось в сентябре 2023 года, которые показали снижение MADRS на 16,8 баллов за 1 месяц у 204 пациентов с БДР, получавших добавку de novo (не перенесено из других исследований RELIANCE). ), углубляясь до 22,5 пунктов через 12 месяцев.
Эти данные дополнительно подтверждают профиль эффективности REL-1017: REL-1017 сообщает о значительном улучшении MADRS на 16-17 баллов в ходе открытого исследования, фазы 2 и различных субанализов фазы 3, которые охватывают более 400 пациентов. Даже улучшение на ~15 пунктов, о котором сообщалось в данных всего исследования RELIANCE-I, соответствует показателям многих одобренных антидепрессантов.
Сообщалось, что с поправкой на плацебо среднее улучшение по MADRS для одобренных антидепрессантов с поправкой на плацебо составляет ~3 балла, при этом некоторые исследователи и ретроспективные исследования утверждают, что достаточно всего ~2 балла (Thase, et al., 2016). ).
Если текущие исследования RELIANCE-II и RELIGHT смогут должным образом контролировать плацебо, как и ожидалось (~8-12 баллов улучшения), то 15-17 баллов исторической эффективности REL-1017 должно быть достаточно для достижения положительного результата, даже при использовании плацебо. ближе к верхнему пределу типичного диапазона.
В качестве аналога недавно одобренный компанией Axsome антагонист NMDA Auvely продемонстрировал улучшение на 3,9 балла с поправкой на плацебо через 6 недель (на две недели дольше, чем в исследованиях REL-1017) в своем ключевом исследовании фазы 3 GEMINI, в которое входила популяция пациентов с депрессией, аналогичная группе пациентов с депрессией. Исследования RELIANCE. Абсолютное улучшение в группе лечения Auvelity составило 15,9 баллов через 6 недель и ~15,5 через 4 недели.
Как показано выше, группа плацебо показала улучшение примерно на 10 пунктов через 4 недели, что позволило улучшению Auvely на 15-16 пунктов достичь глубокой статистической значимости (p<0,001) в исследовании аналогичного размера с RELIANCE-II.
Кроме того, у 32% пациентов, получавших лечение Аувелити, была достигнута клиническая ремиссия, а у 49% — клинический ответ через 4 недели.
Если предположить, что данные фазы 2 REL-1017 (показаны) ближе к тому, что мы ожидали от продолжающихся исследований Relmada фазы 3, то Auvelyty и REL-1017, по-видимому, имеют схожие сигналы эффективности по множеству показателей. (Данные о ремиссии/ответе на REL-1017 получены на 14-й день, а не через 7 дней лечения).
Кроме того, компания Spravato компании Johnson & Johnson, первый антагонист NMDA, одобренный для лечения депрессии в 2019 году, сообщила о 4-недельном улучшении MADRS с поправкой на плацебо в диапазоне от 3,2 до 4,1 балла в ходе исследований TRANSFORM-I, -II и -III фазы 3.
В ретроспективном исследовании было обнаружено, что эсциталопрам (Лексапро), популярный СИОЗС, разработанный компанией Lundbeck и одобренный для лечения БДР в 2002 году, обеспечил улучшение MADRS с поправкой на плацебо на 3,2 балла (Thase et al., 2018).
REL-1017 последовательно демонстрировал способность обеспечивать улучшение MADRS на 15-17 баллов, что ставит его на один уровень/выгодно среди других одобренных антидепрессантов и антидепрессантов, находящихся на клинической стадии. Мы считаем, что данные об эффективности REL-1017 на сегодняшний день представляют собой разумный запас безопасности для достижения положительного результата в текущих плацебо-контролируемых исследованиях RELIANCE-II и RELIGHT.
Дополнительный MDD
REL-1017 станет первым антагонистом NMDA, специально одобренным в качестве вспомогательной терапии при БДР. Справато одобрен в качестве дополнительной терапии для пациентов с резистентной к лечению депрессией (ТРД) (меньший по размеру диагноз на поздней стадии для пациентов, у которых два или более антидепрессантов оказались неэффективными), а Аувелити одобрен в качестве монотерапии при БДР.
По оценкам, в 2021 году в США насчитывалось 8,9 миллиона пациентов с БДР, получавших медикаментозное лечение (т.е. лечение с помощью дополнительных антидепрессантов) (Жданава и др., 2021), что составляет около половины предполагаемой общей численности населения с БДР в США и примерно в 3 раза больше численность пациентов с ТРД.
Исторически рынок вспомогательных препаратов для лечения БДР был занят антипсихотическими и атипичными нейролептиками, включая Абилифай (Бристол-Майерс Сквибб), Рексульти (Оцука/Лундбек) и Сероквель (Чеплафарм Арцнеймиттель).
Vraylar (атипичный антипсихотик) компании AbbVie, впервые одобренный для лечения шизофрении и биполярного расстройства в 2015 году, был одобрен в качестве вспомогательного средства при БДР в 2022 году. Руководство AbbVie отметило, что распространение Vraylar в качестве вспомогательного средства для лечения БДР ускоряется и способствовало прогнозируемому доходу в 300 миллионов долларов. повышение, которое было объявлено в ходе отчета о прибылях и убытках за 2К23.
Релмада считает, что дополнительный MDD является более широким показанием, чем монотерапия, что позволяет избежать проблемы, с которой потенциально может столкнуться такой препарат, как Auvely, а именно нежелания медицинских работников прекращать прием частично эффективного антидепрессанта и переводить пациентов на новый препарат.
На практике вполне вероятно, что в некоторых случаях Auvelyty назначают в качестве дополнительной терапии, и столь же вероятно, что REL-1017 в конечном итоге во многих случаях будет назначаться не по назначению в качестве монотерапии, хотя мы ожидаем, что Relmada также будет добиваться одобрения дополнительной монотерапии. .
Если REL-1017 успешно продемонстрирует свою эффективность в текущих исследованиях фазы 3, его профиль переносимости может сделать его привлекательным вариантом с низким уровнем риска для медицинских работников в большой популяции недостаточно обслуживаемых пациентов с БДР, неадекватно реагирующих на свой антидепрессант.
Кетамин и успех Auvelity
Spravato, несмотря на свои недостатки, которые привели к медленному первоначальному запуску (например, разобщенность, дозирование в офисе), сообщил о выручке в 300 миллионов долларов за первое полугодие 2023 года, что делает вероятным статус блокбастера на сумму более 1 миллиарда долларов в ближайшие пару лет.
Аналогичным образом, в октябре 2022 года был запущен в продажу Auveility от Axsome, единственный другой одобренный в настоящее время антидепрессант с заявленным механизмом антагонизма NMDA. Во втором квартале 2023 года, всего через два полных квартала после запуска, Auvelity сообщила о продажах на сумму 27,6 миллиона долларов, достигнув оборота в 100+ миллионов долларов. менее чем через год после запуска. В августе Axsome также объявила, что в ближайшие месяцы увеличит свой штат продаж примерно на 40% до 260 сотрудников.
Несмотря на то, что и Spravato, и Auvely прошли успешные запуски и принесли значительную пользу пациентам, оба имеют недостатки/проблемы, которые могут быть неприменимы к REL-1017.
По мнению Справато, лечение требует медицинского наблюдения и должно проводиться в кабинете врача, а это означает, что пациентам и медицинским работникам приходится уделять значительное время своему дню. Дозирование проводится два раза в неделю в начале лечения, а затем либо каждую неделю, либо каждые две недели в дальнейшем. Справато также имеет хорошо задокументированные побочные эффекты, такие как диссоциация и галлюцинации, которые требуют, чтобы у пациентов был водитель, который отвозил бы их на прием и обратно. Эти недостатки могут быть не такими существенными для пациентов с ТРД, которые часто отчаянно нуждаются в помощи, но, тем не менее, требуют значительного времени и ресурсов.
Auvelity приносит другой, менее серьезный набор потенциальных ограничивающих факторов. Во-первых, его вводят дважды в день, что потенциально неудобно для пациентов по сравнению с вариантом приема один раз в день (например, REL-1017). Кроме того, было высказано мнение, что некоторые медицинские работники могут скептически относиться к компонентам Аувелити в качестве комбинированного препарата (декстрометорфан и бупропион). Считалось, что медицинские работники могут прописать эти два ингредиента отдельно, чтобы сэкономить пациентам деньги, хотя распространенность такой практики пока не подтверждена. Кроме того, некоторые медицинские работники могут с опаской относиться к хорошо известному статусу декстрометорфана как противокашлевого ингредиента в сиропе от кашля, обладающего диссоциативными эффектами и возможностью злоупотребления в более высоких дозах. Стоит отметить, что эсметадон может столкнуться с аналогичным препятствием, поскольку ему необходимо информировать лиц, назначающих лекарства, о отличии эсметадона от метадона и отсутствии потенциала злоупотребления.
Хотя каждый из трех антагонистов NMDA имеет свои сильные и слабые стороны, мы не ожидаем, что основным конкурентом REL-1017 станут Spravato или Auvely. Вместо этого мы ожидаем, что класс антагонистов NMDA в целом продолжит увеличивать свое проникновение на рынок БДР, отнимая долю у традиционных СИОЗС, нейролептиков и других антидепрессантов. Предполагая положительные результаты фазы 3, мы считаем, что простой, безопасный и эффективный клинический профиль REL-1017 может привести к столь же успешному запуску, как и у Auvely.
Оценка
Учитывая обновленные протоколы исследований, мы ожидаем положительных результатов для RELIANCE-II и RELIGHT в середине 2024 г. и в конце 2024 г. соответственно, и ожидаем, что эти результаты восстановят восприятие REL-1017 на рынке как дифференцированного нового антидепрессанта.
Таким образом, мы считаем, что Relmada может вернуться к оценке, аналогичной той, которую она имела после многообещающих результатов Фазы 2, рыночная капитализация которой колебалась от 500 до 700 миллионов долларов США с конца 2019 по 2021 год. Предварительный подход к считыванию данных Фазы 3 во 2П22 Relmada достигла пика рыночной капитализации в $1,1 млрд.
Для контекста: компания Sage Therapeutics, чье соглашение о неразглашении для ее ведущего актива в области MDD, зуранолона, было отклонено FDA в августе 2023 года, торговалось с оценкой в 2+ миллиарда долларов в 2022-1П23 после начала подачи скользящего соглашения о неразглашении в середине 2022 года. После отказа компания Sage теперь торгуется на уровне ~ 1,2 миллиарда долларов благодаря своему портфелю разработки на ранней и средней стадии и стратегическому партнерству с Biogen.
В конце 2021 года и в первом полугодии 2022 года рыночная капитализация Axsome торговалась на уровне $1–2 млрд, поскольку AXS-05 (теперь Auvelity) ожидал решения об одобрении FDA. В 2020 году объем торгов компании достиг ~3 миллиардов долларов после сообщения о положительных результатах фазы 3 в декабре 2019 года, но возникли многочисленные задержки и запросы FDA об улучшениях, связанных с производством, что ухудшило настроения инвесторов. С момента одобрения Auvelity в августе 2022 года стоимость Axsome составила ~3 миллиарда долларов, а в настоящее время она торгуется на уровне ~3,2 миллиарда долларов. Мы отмечаем, что оценка Axsome также подкрепляется портфелем активов, находящихся на средней и поздней стадиях.
Текущая структура Relmada немного напоминает нам Axsome конца 2021 — начала 2022 года как нейропсихологическую биотехнологию, которая потеряла доверие инвесторов после серии неблагоприятных событий. Хотя опасения Axsome не были связаны с данными клинических испытаний и по своей сути были менее рискованными, анализ данных REL-1017 и измененных протоколов испытаний руководства дает нам уверенность в способности Relmada обеспечить положительные результаты фазы 3, восстановить доверие инвесторов и в конечном итоге получить одобрение FDA. .
Мы считаем, что акции Relmada, скорее всего, поднимутся с диапазона $3-4 за акцию, который они занимали большую часть 2023 года, по мере приближения к данным RELIANCE-II в середине 2024 года. Мы считаем, что однозначно положительный результат по RELIANCE-II поднимет акции компании как минимум до уровня рыночной капитализации в $500 млн, что соответствует $16,61 за акцию (+389% с закрытия 10.10.23). Если бы RELIGHT также показал положительный результат в отношении YE24, мы считаем, что Relmada могла бы вернуться к своей предыдущей пиковой оценке в ~ 1 миллиард долларов в 2025 году, поскольку доверие инвесторов к REL-1017 восстановится, что будет соответствовать ~ 33 долларам за акцию (~ 900%). вверх).
Риски
На фоне более широкого спада рынка, начавшегося в августе, особенно плохо дела обстоят в биотехнологическом секторе: индекс XBI упал более чем на 10% только с начала сентября, а среди более мелких компаний показатели были еще хуже.
Биотехнологии очень рискованны, долгосрочные инвестиции более чувствительны к процентным ставкам и ослаблению экономических условий, чем другие отрасли. Статус Relmada как биотехнологической компании с микрокапитализацией особенно рискован, хотя он в некоторой степени поддерживается ее балансом денежных средств, которого достаточно для получения двух ключевых данных, что дает время для улучшения рыночных условий и настроений конкретной компании, прежде чем потребуется поднять дополнительный капитал.
Некоторые другие ключевые риски, которые следует учитывать при работе с Relmada:
- Риск клинического исследования: Даже улучшение на 15-17 пунктов в группе лечения в RELIANCE-II или RELIGHT может все еще быть недостаточным для достижения статистической значимости, если группа плацебо не контролируется должным образом.
- Психиатрические клинические испытания, как известно, склонны к плацебо-реакциям и дисперсии данных.
- У Relmada нет значимого клинического конвейера, кроме REL-1017, а это означает, что отрицательные показания RELIANCE-II или RELIGHT, скорее всего, приведут к значительному снижению цены акций.
- Регулирующие органы, медицинские работники или пациенты могут воспринимать REL-1017 как опиоид из-за его химического родства с метадоном.
- До сих пор неясно, какие именно факторы больше всего способствовали высокой реакции на плацебо в исследованиях RELIANCE-I и -III.
- Отсутствие дозозависимого ответа в данных фазы 2.
Заключение
Несмотря на провалы RELIANCE-I и RELIANCE-III, мы считаем, что данные свидетельствуют о том, что основной клинический профиль REL-1017 является убедительным и что неудачи испытаний объясняются рядом недостатков в дизайне испытаний и надзоре. Фаза 2 и открытые исследования, а также различные суб-анализы исследований фазы 3 постоянно показывают улучшение MADRS на 15-17 баллов для REL-1017, что соответствует величине эффекта недавно одобренных антидепрессантов, таких как Axsome’s Auvelity. Предполагая, что эффект плацебо успешно контролируется поправками, принятыми Relamada, мы считаем, что продемонстрированный профиль эффективности REL-1017, вероятно, обеспечит положительные результаты в текущих исследованиях RELIANCE-II и RELIGHT. Если наш тезис подтвердится, мы ожидаем, что рынок признает REL-1017 интригующим, новым антидепрессантом, находящимся на стадии одобрения, что приведет к значительному (~ 10-кратному) потенциалу роста в течение следующих 12-24 месяцев.
Примечание редактора: в этой статье рассматриваются акции одной или нескольких компаний с микрокапитализацией. Помните о рисках, связанных с этими акциями.
Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.
