Rani Therapeutics (RANI): обзор деятельности компании и её акций

19.01.2024

Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<

Обзор диссертации

Rani Therapeutics (NASDAQ:RANI) разрабатывает роботизированную таблетку, позволяющую перорально доставлять лекарства, которые в противном случае можно было бы вводить путем инъекций. RANI предоставила достаточные данные для подтверждения концепции как на моделях на животных, так и на ранних стадиях исследований на людях, демонстрируя успешную и безопасную доставку полезных нагрузок лекарственного средства, достигая биодоступности, аналогичной или лучшей, чем при подкожных инъекциях. Важно отметить, что технология не зависит от полезной нагрузки, что означает огромный потенциал для проникновения на огромный рынок инъекционных наркотиков. Партнерство Celltrion по адалимумабу (продажи Humira на сумму 21,2 миллиарда долларов в 2022 году) и устекинумабу (продажи Stelara на сумму 6,4 миллиарда долларов в США и примерно 9,7 миллиарда долларов по всему миру в 2022 году) еще раз подтверждают эффективность этой технологии, и я не удивлюсь, если будет объявлено о новых новостях о партнерстве. скоро и на других активах. Однако, поскольку RANI находится на ранней стадии развития биотехнологии, инвестирование в RANI на данном этапе сопряжено с риском, включая жесткую конкуренцию в области пероральной доставки лекарств и потребность в большом количестве денежных средств для поддержки проекта.

Обзор потенциала

Объем мирового рынка инъекционных наркотиков в настоящее время составляет около 500 миллиардов долларов США, и, согласно различным оценкам, к 2027-2032 годам он достигнет 728-1251 миллиардов долларов США (ссылки 1, 2, 3). Очевидно, что многие (если не большинство) пациентов предпочтут таблетки внутривенному (в/в) или подкожному (п/к) введению. Поэтому неудивительно, что многие биотехнологические компании пытались (некоторые уже успешно) проникнуть на рынок инъекционных наркотиков с их пероральными альтернативами. Примечательно, что высокопроизводительные таблетки RaniPill следующего поколения позволяют доставлять более крупные биологические препараты, поддерживая амбициозную цель RANI стать «компанией по производству биологических препаратов первой линии».

Обзор технологии

Существует 2 метода перорального введения инъекционных препаратов; (1) химические методы (используемые другими биотехнологиями), которые защищают лекарства от разложения и/или улучшают всасывание, и (2) методы пероральных механических устройств. Первый подход обычно приводит к субоптимальной биодоступности, тогда как второй (используемый RANI) гораздо более эффективен и универсален.

RaniPill — это роботизированная таблетка (РП) для доставки лекарств. РП представляет собой роботизированный автоинжектор, заключенный в стандартную фармацевтическую капсульную оболочку размером «000», с энтеросолюбильной оболочкой, предотвращающей ее растворение и развертывание в кислой среде желудка. Точная доза биотерапевтического препарата (полезная нагрузка) упакована в растворимую иглу, загруженную в микрошприц, который сам прикреплен к сложенному самонадувающемуся баллону. Как только РП достигает тонкой кишки, изменение pH растворяет кишечнорастворимое покрытие и оболочку капсулы, подвергая РП воздействию кишечной жидкости. Это запускает химическую реакцию, которая приводит к быстрому надуванию баллона, который выравнивает микрошприц перпендикулярно длинной оси тонкой кишки и вводит растворимую иглу, несущую полезную нагрузку лекарственного средства, в стенку кишечника. Поскольку кишечник нечувствителен к резким ноцицептивным раздражителям, инъекция в стенку кишечника безболезненна. Текущая капсула RaniPill, RaniPill GO, предназначена для доставки дозы до 3 мг препарата с высокой биодоступностью. RANI также разрабатывает версию высокой емкости, известную как RaniPill HC, которая предназначена для доставки полезных нагрузок до 20 мг лекарственного средства с высокой биодоступностью.

Эта технология имеет большие преимущества; (1) Высокая биодоступность, (2) Независимость от полезной нагрузки (может вмещать терапевтические пептиды, белки, антитела и нуклеотиды), (3) Минимальный дискомфорт, (4) Клинические данные, (5) Масштабируемая конструкция, (6) Сильная патентная позиция. Соответствующие данные по пунктам (1), (3) и (4) будут представлены ниже более подробно.

Данные для проверки концепции RaniPill GO

Активы клинической стадии включают RT-102 (пероральный терипаратид для лечения остеопороза, наиболее перспективный кандидат), RT-101 (пероральный октреотид для лечения акромегалии/НЭО-опухолей), RT-111 (пероральный устекинумаб, фаза 1 только началась) и RT-110 (фаза 1, скоро начнется). Успешные роды всех программ были подтверждены доклиническими исследованиями. RT-101 и RT-102 дополнительно подтверждаются данными фазы 1 у людей. Примечательно, что «RT-102 доставлял ПТГ с биодоступностью на 300–400% выше для 20 мкг и 80 мкг ПТГ соответственно по сравнению с 20 мкг Forteo, доставляемыми посредством подкожной инъекции».

Данные для проверки концепции нового поколения RaniPill HC

Что касается RaniPill HC, данные, подтверждающие концепцию, демонстрируют успешную доставку адалимумаба собакам, значительно улучшенную по сравнению с доставкой с помощью RaniPill GO 1-го поколения (рисунок). Кроме того, по сравнению с подкожным введением (нынешний метод доставки у людей) RaniPill HC показал более высокую Cmax (максимальную концентрацию в сыворотке) и более короткое время для достижения максимальных концентраций. Для RaniPill 1-го поколения необходима суточная доза, соответствующая ФК п/к адалимумаба. Данные по RaniPill HC в модели с собаками были доступны только до 5-го дня, но очевидно, что необходимая частота введения будет намного ниже.

Мелкость и переносимость РаниПилл и предпочтения пациента по сравнению с подкожным введением

Размер капсул РаниПилл — «000», самый крупный для потребления человеком. Поэтому меня немного беспокоит переносимость мелкой капсулы RaniPill и то, предпочтут ли пациенты ее подкожным инъекциям. К счастью, RANI провела исследование для решения этих проблем. По данным рыночного исследования РАНИ, 87-88% пациентов предпочли бы ежедневный прием таблеток по сравнению с ежедневным/раз в две недели подкожным введением (при менее частом подкожном приеме, т.е. каждые 1-6 месяцев, этот процент снижается до 64-76%). Однако результаты этого опроса являются теоретическими и не учитывают размер таблетки (т.е. пациенты, участвовавшие в опросе, на самом деле не пробовали РаниПилл).

Я очень доволен тем, что RANI также решила проблему размера таблеток. Неглубокость и вкусовые качества ложных таблеток RaniPill (того же веса и размера, что и RaniPill, но с добавлением картофельного крахмала) оценивались у n = 50 пациентов (возрастной диапазон 21–75 лет), которые в настоящее время получают инъекции различных лекарств (подробности о типе и частоте введения). о подкожном введении не сообщалось). Все пациенты успешно применили таблетку, и большинство (91%) заявили, что предпочли бы таблетку подкожной инъекции.

Что касается побочных эффектов, то они встречаются редко. В частности, по данным двух исследований фазы 1, включающих n = 91 субъекта, о нежелательных явлениях, связанных с RaniPill, сообщили только 3 пациента, и все они были легкими и преходящими (n = 2 легкие преходящие боли в животе, n = 1 отрыжка, продолжающаяся в течение 2 дней).

Уровень успешности доставки лекарств по платформе RANI

К сожалению, технология не всегда работает так, как планировалось. Первоначальное тестирование (с целью точной настройки продукта) показало успешную доставку в 25–80% доз. Согласно последней презентации компании RANI, этот показатель улучшился до >90% на основе доступных исследований фазы 1 (для сравнения, одобренный пероральный состав семаглутида приводит к измеримой абсорбции в 67%). Хотя этот процент кажется достаточно хорошим, это означает, что пациенты могут пропустить 1 из каждых 10 доз. При ежедневном/частом дозировании это вряд ли вызовет проблемы при большинстве показаний, но может стать проблемой при некоторых показаниях, что может ограничить потенциал расширения технологии (например, мне было бы некомфортно, если бы пациент пропускал 1 из 10 инсулинов). дозы, если бы RANI разработала таблетку для перорального введения инсулина). Более того, пропуск дозы препарата длительного действия (=менее частое введение, например, еженедельно/две недели) может иметь риски. Таким образом, возможность для RANI продолжить разработку таблеток RaniPills длительного действия может быть проблематичной. Плюсом является то, что на работу устройства не влияет наличие еды.

Следующие шаги

После успешного завершения исследований фазы 1 RANI переводит RT-102 (пероральный терипаратид для лечения остеопороза) на стадию 2 во втором полугодии 2023 года. Фаза 2 будет небольшой (n = 25 группа Forteo SC против n = 25 RT-102). группа с дозой 20 мкг) и короткое (первичный результат = изменения биомаркеров роста костей через 8 недель) исследование. RANI также планирует начать исследование фазы 1 с использованием RT-110, содержащего ПТГ, при гиперпаратиреозе.

Что касается рынка инъекционных биологических препаратов, RANI только что объявила о начале исследования фазы 1 RT-111 (устекинумаб). Исследование проводится в сотрудничестве с Celltrion. В соответствии с соглашением; Биоаналог устекинумаба (CT-P43), используемый в RT-111, производится и поставляется компанией Celltrion, RANI предоставляется эксклюзивная лицензия на использование CT-P43 при разработке и коммерциализации RT-111, а Celltrion предоставляется право первой очереди на переговоры приобрести всемирные права на RT-111 после клинического исследования фазы 1, которое соответствует его основной конечной точке(ям). Результаты ожидаются в первом квартале 2024 года. Дальнейшее подтверждение потенциального партнерства платформы RANI и Celltrion было потрачено на включение адалимумаба (RT-105) в аналогичное соглашение, что представляет собой первое партнерство для высокопроизводительного препарата RaniPill HC следующего поколения. RANI планирует начать исследование фазы 1 для RT-105, которое, как и предыдущие исследования фазы 1, должно дать результаты в течение нескольких месяцев после начала. Я не удивлюсь, если в это же время или после положительных результатов первой фазы будет объявлено о новых сделках с другими фармацевтическими компаниями, учитывая потенциал RaniPill HC.

Наконец, RANI работает над своим доклиническим проектом, стремясь расширить платформу пероральной доставки до большего количества молекул. Например, RANI уже представило доклинические результаты, показывающие биодоступность, сравнимую с подкожным путем для GLP-1, олигонуклеотидов (важный развивающийся рынок) и ФСГ, но, как уже обсуждалось, существует множество других возможностей.

Соревнование

Учитывая размер рынка, неудивительно, что несколько других компаний стремятся проникнуть на рынок инъекционных препаратов с помощью пероральных альтернатив, в основном с помощью химических методов, которые, однако, ограничены как с точки зрения достижимой биодоступности, так и с точки зрения молекул, которые можно доставить. (метод не подходит для более крупных биологических препаратов).

Однако по крайней мере две компании (упомянутые в 10-K RANI) разрабатывают устройства для пероральной доставки лекарств;

Ново Нордиск; Ново Нордиск разрабатывает пероральную доставку в сотрудничестве с MIT. На данный момент от MIT лицензированы 2 технологии: «LUMI» и «SOMA». LUMI не упоминается ни в годовом отчете за 2022 год, ни в отчетах Novo Nordisk за 1-2 кварталы 2023 года. Таким образом, только SOMA, по-видимому, все еще находится в активной клинической разработке. Однако, согласно доступным опубликованным данным, емкость SOMA намного ниже, чем у RaniPill HC, что ограничивает его потенциал более мелкими молекулами. Примечательно, что SOMA описана в последнем годовом отчете NOVO как «устройство для пероральной доставки пептидов и белков» (т.е. без упоминания более крупных биологических препаратов). Единственным кандидатом, находящимся в клинической разработке, является DV3395 для лечения диабета 1/2 типа. Согласно заполнению SEC за первый квартал, «в феврале 2023 года компания Novo Nordisk завершила испытание первой фазы концепции перорального устройства DV3395. В ходе исследования изучалась безопасность и транзит через желудочно-кишечный тракт устройства DV3395 без активного фармацевтического ингредиента. Ново Нордиск сейчас оценивает дальнейшее развитие DV3395». Насколько мне известно, результаты не были опубликованы/объявлены, и кандидат даже не упоминается в последнем ежеквартальном отчете. Технология LUMI не упоминается ни в годовом отчете за 2022 год, ни в отчетах за первый-второй квартал 2023 года.
Биогрейль; Biograil разрабатывает BIONDD. Преимуществом Biograil является меньший размер таблеток, который в настоящее время составляет «00», а Biograil утверждает, что он близок к еще меньшему размеру таблеток «0 дюймов». Компания также, похоже, имеет большую фармацевтическую поддержку. Тем не менее, прогресс кажется медленным, и актив все еще находится на доклинической стадии, без текущих испытаний, по крайней мере, по данным ClinicalTrials.gov.

Помимо двух вышеупомянутых компаний, я смог найти как минимум еще несколько компаний/технологий (обзорная статья), например, Biora therapeutics (все еще на доклинической стадии, с гораздо меньшим балансом денежных средств) и Baywind bioventures (доклиническая стадия, последних новостей с 2018 года нет). на сайте компании).

Основываясь на вышеизложенном, технология RANI кажется гораздо более продвинутой в клинической разработке и развивается быстрее по сравнению с другими компаниями, разрабатывающими методы пероральной доставки на основе устройств. Однако, несмотря на недостатки (в основном низкую биодоступность) химических методов, по некоторым показаниям конкуренция оказывается успешной. Примеры одобренных продуктов включают Rybelsus (пероральный семаглутид) и Mycapssa (пероральный октреотид), оба из которых используют усилители проницаемости. Примечательно, что последний конкурирует с разрабатываемым RANI RT-101, а еще более сильная конкуренция со стороны палтусотина CRNX, который недавно объявил о положительном исследовании фазы 3. Более того, самый передовой кандидат RANI (RT-102) сталкивается с конкуренцией со стороны Entera bio (разработка пероральной формы терипаратида в настоящее время находится на стадии 3).

Для повышения конкурентоспособности RANI работает над рецептурой пролонгированного действия для кандидатов RT-110 и RT-101. В случае успеха это действительно станет крупным коммерческим преимуществом, поскольку позволит как пероральную доставку, так и менее частое дозирование по сравнению с конкурентами. Однако пропущенные дозы (из-за неудачной доставки, даже если это происходит нечасто) могут стать проблемой для составов с пролонгированным высвобождением.

Финансы

Денежные средства, их эквиваленты и обращающиеся ценные бумаги по состоянию на 30 июня 2023 года составили 74,6 млн долларов США. Общие операционные расходы составили 18,3 млн долларов США (НИОКР – 11,1 млн долларов, административные и административные расходы – 7,2 млн долларов). При текущей скорости расходования денежных средств у RANI хватит примерно на 4 квартала (до второго квартала 2024 года). Кроме того, учитывая запланированное начало исследований фазы 2 и трех исследований фазы 1, операционные расходы, вероятно, возрастут. Поэтому РАНИ очень скоро понадобятся наличные. Будем надеяться, что потенциальное влияние размывания будет сведено к минимуму за счет дальнейшего прогресса в разработке и/или большего количества партнерских отношений.

Основные риски впереди

Несмотря на обещания этой технологии, для RANI существуют серьезные риски;

Переменный успех доставки полезной нагрузки (т.е. некоторые дозы могут не подействовать должным образом, что эквивалентно пропуску дозы). Сообщаемый на данный момент показатель успеха в 90% достаточен для большинства, но не для всех показаний, которые могут ограничить потенциальные целевые рынки RaniPill. Тем не менее, при таких темпах успешных поставок я не ожидаю серьезных проблем для конвейера РАНИ.
Выбор первых показаний к мишени оказался неудачным, учитывая успех конкуренции, как обсуждалось выше. Лично я бы предпочел, чтобы RANI сосредоточила свои ресурсы на проникновении на рынки инъекционных биологических препаратов. Несмотря на конкуренцию, RANI, похоже, предпринимает все правильные шаги и доставил в клинику несколько молекул.
Novo Nordisk успешно оспорила четыре европейских патента, хотя RANI обжаловала эти решения. По данным РАНИ; «Наш текущий портфель патентов обеспечивает нам значимую защиту технологии RaniPill в Европе, даже если не считать четырех европейских патентов, которые являются предметом текущего разбирательства по возражению. Однако, если какое-либо из текущих возражений приведет к отзыву или сокращению нашей патентной защиты, это может побудить компанию Novo Nordisk As или другие стороны попытаться признать недействительными или сократить дополнительные патенты в Европе или других юрисдикциях».
Размер таблетки. Как обсуждалось выше, исследования RANI показывают, что это не является проблемой. Однако мне хотелось бы видеть больше данных при долгосрочном использовании.
RANI нуждается в партнерах для продвижения своего проекта, но может не сделать это вовремя. Тем не менее, как заявил основатель и генеральный директор RANI, «поскольку мы генерируем больше данных, я думаю, что существует вероятность того, что фармацевтические компании будут менее склонны давать нам возможность конкурировать с ними, а не работать с нами». Поэтому, учитывая достигнутые на данный момент результаты, я ожидаю, что RANI сможет в ближайшее время сформировать больше партнерских отношений.
Цена акций RANI имеет устойчивую тенденцию к снижению и имеет количественный рейтинг «сильная продажа». Следовательно, может быть лучшая (или, по крайней мере, более безопасная) точка входа для покупки акций.

Заключение

Потенциал роста RANI в случае успеха огромен, поскольку он может разрушить несколько многомиллиардных рынков (даже 1% проникновения на эти рынки будет эквивалентно доходу в >5 миллиардов долларов). Примечательно, что RaniPill (как 1-го, так и 2-го поколения таблетки повышенной емкости) оказался эффективным и хорошо переносимым методом пероральной доставки различных молекул (включая более крупные биологические препараты, такие как моноклональные антитела) как на доклинических, так и на ранних стадиях. -фаза клинических исследований, что значительно снижает риски для платформы. Однако, учитывая жесткую конкуренцию, оспариваемые патенты в Европе, большой размер таблеток, непостоянную доставку полезной нагрузки, очень раннюю стадию клинической разработки (на много лет раньше потенциальной коммерциализации), остаток денежных средств и операционные расходы, впереди нас ждут серьезные риски. По моему мнению, наиболее многообещающими являются таблетки нового поколения с высокой емкостью, которые позволят поставлять более крупные биологические препараты, а это огромный целевой рынок. В последнее время акции упали, и начать наращивать позиции, возможно, того стоит, если потенциальные инвесторы понимают риски и имеют долгосрочную перспективу. Лично я, несмотря на вышеперечисленные риски, склонен быть оптимистом. Я рассматриваю RANI как спекулятивную долгосрочную инвестицию с асимметричным соотношением риска и вознаграждения, и я готов удерживать ее в течение нескольких лет.

Ваш отзыв ценен

Пожалуйста, прокомментируйте ниже, если у вас есть отзывы (отрицательные или положительные), если вы заметили какие-либо ошибки или считаете, что я упустил что-то важное в статье.

Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.