Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<
Акции Galecto Biotech (GLTO) упали почти на 75% за последние несколько недель с тех пор, как ее основной кандидат на препарат, GB0139, был исключен из-за увеличения частоты побочных эффектов, включая серьезные побочные эффекты, в исследовании идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). В этой статье я рассмотрю подозрения, которые у меня были в течение некоторого времени, относительно того, почему синтетический, низкомолекулярный, «дизайнерский» подход Galecto к ингибированию галектина-3 не является лучшим подходом для ингибирования галектина-3, потенциально вызывая плохую переносимость. Раньше я не был уверен, что молекулярная биология этого подхода приведет к плохой переносимости в клинике, но после того, как Galecto прекратила эту программу, я стал немного более уверен в своих предположениях. Поэтому, несмотря на отрицательную стоимость предприятия и очень низкую стоимость акций с точки зрения финансовых показателей, я бы посоветовал с осторожностью инвестировать в Galecto. Логично задаться вопросом, несут ли эти негативные последствия негативные последствия для разработки других ингибиторов галектина-3; однако в этой статье я предполагаю, что отрицательные показания Galecto не обязательно влекут за собой негативные последствия для других ингибиторов галектина-3, таких как белапектин компании Galectin Therapeutics (NASDAQ:GALT), который находится в фазе 3 исследования по лечению НАСГ цирроза и продемонстрировал отличную безопасность. профиль. Galectin Therapeutics, по-видимому, представляет собой гораздо более выгодное предложение с сильной финансовой поддержкой и активом фазы 3 с минимальной прямой конкуренцией.
Новости Galecto: Красный Флаг
Пресс-релиз компании Galecto, в котором говорится, что ее препарат GB0139 (ранее TD-139) не прошел испытание IPF фазы 2, не обязательно был сюрпризом, поскольку около двух лет назад этому предшествовало то, что некоторые инвесторы назвали благоприятной новостью: более высокая доза (10 мг) GB0139 должен был быть прекращен с марта 2021 года вместе с прекращением набора пациентов, которые в настоящее время принимали другие препараты ИЛФ, а именно нинтеданиб или пирфенидон (Ofev от Boehringer Ingelheim и Esbriet от Genentech (OTCQX:RHHBY)), из-за дисбаланса в серьезных побочных эффектах. . Через три месяца после этого компания отвлеклась от плохо переносимой группы IPF GB0139 в дозе 10 мг, похваставшись «благоприятным профилем безопасности и переносимости» при использовании GB0139 для лечения COVID-19, несмотря на то, что продолжительность лечения составляла всего 16 дней, что значительно короче, чем у 52-дневной терапии. -недельное испытание IPF (также известное как GALACTIC). Теперь, когда судебный процесс по делу IPF остановлен, все кончено; ингаляционный GB0139 плохо переносится при длительном применении при хроническом заболевании, IPF. Хотя причина этого может быть специфичной для молекулы, специфичной для введения или специфичной для заболевания, по моему мнению, вполне вероятно, что эта непереносимость связана с блокированием молекулой внутриклеточного галектина-3. Это имеет глубокие последствия для будущего компании, особенно для всех ее ингибиторов галектина-3, которые представляют собой небольшие молекулы, которые обычно легко проникают в цитоплазму клетки. Акции чрезвычайно рискованны, поскольку последние признаки указывают на будущие отрицательные клинические показатели или, по крайней мере, на непереносимость лекарств. Несмотря на риски развития, финансовые показатели компании благоприятны, и поэтому акции можно рассматривать как покупку, основываясь на результатах, ожидаемых от других программ, но риск безопасности, связанный с низкомолекулярными ингибиторами галектина-3 компании Galecto, слишком велик.
Возникает закономерность
Мы видим картину положительных эффектов в краткосрочной перспективе (включая первоначальное 12-недельное исследование цирроза печени, двухнедельное исследование IPF фазы Ib/IIa и двухнедельное исследование COVID), тогда как в долгосрочных исследованиях (52-недельная фаза 2 исследования IPF, исследование фазы 2 цирроза печени) еще не доказали хорошую переносимость. Фактически, пациенты с ИЛФ, принимавшие GB0139 по 3 мг в день, чувствовали себя значительно хуже, чем плацебо:
GB0139 не смог достичь основной конечной точки исследования фазы 2 — изменения по сравнению с исходным уровнем скорости снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) — показателя количества воздуха, выдыхаемого из легких, — по сравнению с плацебо. Фактически, среднее снижение ФЖЕЛ составило 316,6 мл среди пациентов, принимавших ежедневную дозу 3 мг препарата-кандидата Галекто в течение года, по сравнению с менее выраженным снижением на 127,5 мл у тех, кто принимал плацебо, что означает, что у пациентов, получавших лечение, дела обстояли намного хуже. […]
«Мы явно увидели больше побочных эффектов в виде обострения инфекции ИЛФ при приеме препарата, и именно здесь мы ищем объяснение тому, что происходит», — сказал в интервью Fierce Biotech генеральный директор Ханс Шамби, доктор медицинских наук, Fierce Biotech.
Этот результат можно объяснить усилением клеточной дисфункции посредством внутриклеточного ингибирования галектина-3, особенно системного и не обязательно направленного на нужные клетки (альвеолярные макрофаги, клетки Купфера и т. д.). Это долгосрочное исследование, показывающее долговременную непереносимость GB0139, может быть объяснено внутриклеточной блокировкой гал-3 и ее потенциальными негативными эффектами на выживаемость клеток или гомеостаз. Это также может объяснить, почему эти сигналы безопасности предположительно не были обнаружены в доклинических исследованиях токсичности.
Следующие шаги Галекто
Теперь Galecto следует по стопам Galectin Therapeutics и сосредоточивает свое внимание на циррозе печени:
Ранее компания Galecto объявила, что завершила совещание типа C Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) по вопросу продолжения разработки GB1211, кандидата на пероральный ингибитор галектина-3 компании Galecto для лечения компенсированного и декомпенсированного цирроза печени. В результате этой встречи и в соответствии с рекомендациями, полученными от FDA, следующим шагом Galecto в разработке GB1211 является начало долгосрочного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 2а на пациентах с декомпенсированным циррозом НАСГ, которое позволит оценить эффективность и переносимость дополнительных уровней дозы. Ожидается, что это исследование, получившее название «ГУЛЛИВЕР-3», начнется в начале 2024 года при условии получения дополнительного финансирования.
Компания по сути копирует стратегию Галектина в отношении НАСГ (теперь также известного как НАЖБП/МАЖБ/МАСГ) цирроза печени, где Галектин является лидером и пионером в борьбе с НАСГ циррозом с помощью ингибитора галектина-3, одна из немногих компаний, проводящих жизнеспособное исследование 3 фазы. при НАСГ и циррозе печени, а также разрабатывается первая истинная/прямая антифиброзная терапия. Это единственная третья фаза разработки, которая не является «таблеткой для похудения»: метаболическая терапия, терапия, нацеленная на жир печени или СД2. Область разработки НАСГ-цирроза менее насыщена по сравнению с ранней стадией НАСГ, поэтому это прибыльная стратегия. Как отметил Шамбей, цирроз печени несет в себе бремя медицинских расходов, связанных с заболеваниями печени. Это также является областью внимания в клинической практике.
Мадригал (MDGL) также проводит фазу 3 оценки ресметирома при циррозе НАСГ, где ранее сообщалось о переносимости, снижении содержания жира в печени, холестерина ЛПНП и других атерогенных липидов, снижении неинвазивных показателей фиброза печени и ферментов печени, а также уменьшении объема печени в среднем около 20% в открытой части их исследования НАСГ на ранней стадии. Однако уменьшение объема печени при циррозе не имеет смысла, поскольку естественное прогрессирование коррелирует с уменьшением размера печени. Учитывая отсутствие прямого антифиброзного механизма и прогрессирование цирроза печени, вызванное дополнительным отложением коллагена, неясно, можно ли дублировать эффективность ресмеритрома в уменьшении фиброза при циррозе печени, особенно когда снижение фиброза на 1 стадии, которое компания обнаружила при лучшей переносимости более низкой дозы 80 мг ( 24%) практически не отличается от среднего значения в более крупных исследованиях НАСГ (22%), и хотя вариабельность между наблюдателями и выборками относительно высока, этот механизм может не распространяться на пациентов, у которых уже есть цирроз печени. Так было в случае с семаглутидом, агонистом рецептора GLP-1, где группа семаглутида уступала по сравнению с плацебо в снижении фиброза на первой стадии в исследовании компенсированного цирроза печени, но превосходила плацебо на ранней стадии исследования фазы 2 (F1-F3). . Таким образом, до сих пор нет однозначного мнения относительно эффективности ресметирома при циррозе печени, но, по крайней мере, его профиль безопасности хороший.
Что касается попыток Галекто при НАСГ цирроза печени, я считаю, что у них возникнут трудности с этим показанием по другим причинам, чем у Мадригала. Их лекарства не доказали свою безопасность в долгосрочной перспективе, что особенно рискованно при исследовании цирроза печени. Кроме того, их текущие положительные клинические результаты сводятся к уровням некоторых ферментов печени и баллу MELD после всего лишь 12-недельного исследования.
Ранее компания Galecto объявила о первых результатах исследования фазы 1b/2a GULLIVER-2 GB1211, перорального ингибитора галектина-3, для лечения декомпенсированного цирроза печени. Основные результаты исследования GULLIVER-2 показали статистически значимое снижение уровня ферментов печени (АСТ, АЛТ и ГГТ) и других положительных биомаркерных эффектов после 12 недель лечения, а также снижение показателя MELD. GB1211 также продемонстрировал благоприятный профиль переносимости в этом исследовании.
Эти данные не имеют большого клинического значения при циррозе печени и не отражают ощутимых результатов для пациентов, особенно учитывая длительную непереносимость другого низкомолекулярного ингибитора галектина-3 компании Galecto, протестированного при ИЛФ. Безопасность GB1211 все еще находится под вопросом, как в отношении длительного применения, так и в отношении лекарств от цирроза печени, которые должны иметь исключительно хорошую переносимость.
Потенциальная непереносимость низкомолекулярных ингибиторов галектина-3 галектина
Существует множество потенциальных причин непереносимости низкомолекулярных препаратов. Метаболиты могут быть токсичными для организма. Нецелевые эффекты могут объяснить побочные эффекты. Или основной механизм действия препарата может объяснить его побочные эффекты, например, стероиды, вызывающие иммуносупрессию. Я подозреваю, что препараты Галекто могут быть непереносимы из-за их основного механизма действия и специфического способа воздействия на галектин-3, который отличается от других препаратов, воздействующих на галектин-3. Ингибиторы галектина-3 компании Galecto, в отличие от белапектина компании Galectin Therapeutics или трубопровода пролектина компании Bioxytran (OTCQB:BIXT), представляют собой небольшие молекулы, которые легче проникают через клеточную мембрану и оказывают внутриклеточное действие. Ингибиторы галектина-3 компании Galecto будут блокировать галектин-3 внутри клеток, в то время как Белапектин и Пролектин, а также другие разработки на ранних стадиях, такие как антитела к галектину-3 и укороченный галектин-3, будут оказывать воздействие вне клетки.
Внутриклеточная блокировка галектина-3, как это делает Галекто, может быть особенно проблематичной при хронических заболеваниях, таких как ИЛФ или НАСГ, цирроз печени, когда наблюдается значительный фиброз, воспаление, недостаток кислорода и клеточный стресс на локальных клетках, что приводит к предрасположенности клеток человека. к гибели клеток, а именно к апоптозу, и необходимости активировать пути выживания клеток, чтобы выжить. Сюда входит галектин-3, который затем блокируется GB0139 или GB1211.
Было показано, что внутриклеточный галектин-3 ингибирует апоптоз, потенциально взаимодействуя с белками Bcl-2 и Bax, ингибируя высвобождение цитохрома с, который необходим для основного пути апоптоза, опосредованного каспазами. Таким образом, существует некоторая теория путей, которая возможна, особенно в болезненных состояниях, когда клетки уже могут находиться в состоянии стресса.
Этот механизм может беспокоить нормального пациента, но ситуация усиливается у пациентов с хронической фиброзной болезнью с известной локальной гипоксией из-за утолщения рубцовой ткани и ослабления кислородного градиента. Оказывается, что наиболее прямой механизм передачи сигналов клеточной смерти посредством гипоксии защищен внутриклеточным галектином-3. «Гипоксия может индуцировать апоптоз, вызывая гиперпроницаемость внутренней митохондриальной мембраны, что приводит к высвобождению цитохрома С». Как упоминалось ранее, Bax представляет собой проапоптотический белок, который опосредует высвобождение цитохрома С из митохондрий, что затем способствует опосредованному каспазами апоптозу. Блокирование gal-3 может высвободить Bax и начать апоптоз, опосредованный цитохромом c.
В журнале Nature также была опубликована дополнительная работа о роли внутриклеточного галектина-3 в адаптации к стрессу с участием ЭР и митохондрий, которая включала еще несколько механизмов:
Графическая подпись: «На границе ЭР-митохондрии галектин-3 (i) предотвращает чрезмерное деление митохондрий и сохраняет форму и динамику митохондриальной сети; (ii) модулирует активность OXPHOS; (iii) избирательно репрограммирует трансляцию мРНК посредством частичного ингибирования пути mTORC1; (iv) поддерживает адаптивный UPR после индукции стресса ER».
Это потенциально помогает объяснить или предложить теорию того, почему ингибиторы галектина-3 компании Galecto до сих пор оказались вредными в долгосрочной перспективе для результатов лечения пациентов (исследование IPF). Эта теория о том, что непереносимость зависит от контекста, также подтверждается исследованиями противораковых препаратов, где химиотерапия + синтетические низкомолекулярные ингибиторы галектина-3 вызывают усиление апоптоза раковых клеток, тогда как само по себе внутриклеточное ингибирование галектина-3 не инициирует апоптоз. Таким образом, блокировка внутриклеточного галектина-3 в сочетании со стрессором может привести к гибели клеток.
Воздействие на Галекто
Блокирование внутриклеточных инфекций и наблюдение за ухудшением инфекций и исходов пациентов в долгосрочной перспективе позволяют предположить, что низкомолекулярные ингибиторы gal-3 могут вызывать клеточную дисфункцию, и это особенно плохо предвещает исследование Galecto по циррозу печени, поскольку исследование IPF усугубило инфекции и ухудшило исходы для пациентов, получавших цирроз печени. ГБ0139. Вполне возможно, что блокирование внутриклеточного галектина-3 вызывает клеточную дисфункцию, и это будет смертельным ударом по стремлениям компании Galecto к ингибиторам галектина, поскольку у них нет крупных молекул (внеклеточное нацеливание) ингибиторов галектина-3, которые показали отличные профили безопасности (особенно белапектин).
Galecto даже отметила, что ее препарат усваивается системно, а не воздействует на макрофаги в легких. Компания отметила, что: «Поглощение альвеолярными макрофагами, рассматриваемой клеткой-мишенью, также отражает системное воздействие». Это, на мой взгляд, нехорошо. Это вызывает беспокойство, учитывая вышеописанные механизмы, поскольку, возможно, это склоняет чашу весов для всех типов клеток, а не только для альвеолярных макрофагов (которые выделяют много галектина-3 и работают с фибробластами для создания рубцовой ткани), в сторону гибели клеток. Это резко контрастирует с белапектином компании Galectin Therapeutics, который, как известно, преимущественно поглощается печеночными макрофагами и в остальном в значительной степени ограничивается внеклеточным пространством, а также хорошо переносится в долгосрочной перспективе, что потенциально снижает побочные эффекты при циррозе печени и онкологии. (в сочетании с Кейтрудой компании Merck (MRK)).
Перспективы и финансовые результаты Galecto
Акции GLTO могут восстановиться из-за их отрицательной стоимости предприятия или положительных клинических результатов других программ, таких как GB2064 по миелофиброзу. В конце концов, по состоянию на 31 июля у компании было $49,0 млн денежных средств, их эквивалентов и инвестиций. Однако в результате у компании остается менее 1 года денежных средств, исходя из сжигания денежных средств TTM (чуть более 50 миллионов долларов США).
Компания недооценена, поскольку ее чистая денежная стоимость составляет -33 миллиона долларов. Однако эти деньги, скорее всего, будут сожжены примерно через год, если нынешняя скорость сжигания сохранится. Учитывая, что низкомолекулярные (внутриклеточные) ингибиторы галектина-3 вряд ли добьются успеха и потенциально могут вызвать серьезные побочные эффекты, мы считаем, что акционеры Galecto больше всего надеются на положительные результаты с GB2064, их ингибитором LOXL2, в лечении миелофиброза.
Последствия для терапии галектином
На первый взгляд, инвесторы могут с осторожностью вкладывать средства в другие компании, производящие ингибиторы галектина-3, поскольку ингибитор галектина-3 компании Galecto приводит к тому, что пациенты с ИЛФ чувствуют себя хуже, чем плацебо. Однако, как я объяснил, я считаю, что есть причина такой плохой работы, и я также верю, что есть причины, по которым ингибитор галектина-3 белапектин компании Galectin Therapeutics, который представляет собой более крупный сложный углевод, а не небольшую синтетическую молекулу, не поддается воздействию те же проблемы с безопасностью.
Во-первых, белапектин имеет очень хороший профиль безопасности; Применение белапектина было связано с меньшим количеством побочных эффектов и улучшением ответа как в исследовании распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), так и в исследовании метастатической меланомы (ММ), а также с уменьшением варикозно расширенных вен пищевода (которые развиваются в результате увеличения печени). рубцевание и последующее повышение портального давления), а также отсутствие различий в отношении других нежелательных явлений в годичном исследовании 2 фазы компенсированного НАСГ с циррозом печени (n=162). Таким образом, адаптивно разработанное исследование NAVIGATE фазы 2b/3 оценивает развитие новых варикозно расширенных вен пищевода в качестве первичной конечной точки.
Далее, я считаю, что, возможно, по той же причине, по которой препараты Galecto не так хорошо переносятся, белапектин от Galectin Therapeutics по-прежнему будет хорошо переноситься. Белапектин представляет собой крупную молекулу, блокирует внеклеточный галектин-3 и (по-видимому) преимущественно поглощается макрофагами, которые являются основными продуцентами галектина-3. Таким образом, белапектин блокирует галектин-3 в его источнике, а также во внеклеточном пространстве, где важно блокировать галектин-3, а не столько внутри каждой клетки организма. Таким образом, белапектин поможет устранить передачу сигналов галектина рецепторам смерти на поверхности клеток, оказывая при этом минимальное влияние на стимуляцию гибели клеток за счет блокирования внутриклеточного галектина-3.
Финансовые показатели Галектина
Согласно последнему квартальному отчету о бизнесе, у Galectin есть 18 миллионов долларов наличными. Учитывая расходы в размере 9 миллионов долларов США в квартал, а также LOC в размере 30 миллионов долларов США, у компании есть деньги для финансирования операций до конца 2024 года. Поэтому в какой-то момент им понадобится немного больше денег, которые могут прийти в форме размещения акций. , еще одна конвертируемая банкнота Uihlein или фармацевтическое партнерство. Финансовая поддержка Юляйна имеет решающее значение для сохранения сильных позиций компании и защиты акционеров.
Риски
Инвестиции в биотехнологические компании, находящиеся на клинической стадии, рискованны по нескольким причинам. Прежде чем они смогут начать продавать свою продукцию, компаниям требуются инвестиции в сотни миллионов долларов в течение многих лет — часто десятилетия или более — для разработки лекарств и получения одобрения регулирующих органов. Это связано с рисками, включая, помимо прочего, размытие, проблемы с финансированием, неудачи клинических и доклинических исследований, регуляторные риски и высокую волатильность рынка. Очень маленькие публичные биотехнологические компании в настоящее время сталкиваются с низкой рыночной оценкой, что может затруднить привлечение дополнительного капитала, в результате чего низкая оценка в некоторых случаях становится скорее проблемой, чем возможностью. Инвесторы должны соответствующим образом взвесить все позиции в сфере биотехнологий. Многие лекарства (~30%) терпят неудачу в разработке из-за неконтролируемой токсичности, что вызывает беспокойство у Galecto. Что касается Галектина, эффективность его ведущего актива, белапектина, во второй фазе исследования при НАСГ цирроза печени была менее чем очевидной. Хотя я считаю, что у этого препарата большие перспективы, нельзя игнорировать вероятность неудачи и трудности лечения цирроза печени.
Заключение
Я могу ошибаться относительно вышеупомянутых биологических механизмов, которые, по моему мнению, вызывают непереносимость соединений Галекто. Конечно, самой компании придется проанализировать гораздо больше данных, чтобы найти истинную причину. Но трудно не предположить, что склонность подвергшихся стрессу клеток печени к клеточной гибели путем стимулирования апоптоза, опосредованного высвобождением цитохрома С, усугубляемого в условиях хронического гипоксического воспалительного заболевания, играет, по крайней мере, небольшую роль в долгосрочной непереносимости именно препаратов Галекто ( не ингибиторы галектина-3 Биокситрана или Галектина). Это рассуждение ставит под сомнение все другие низкомолекулярные ингибиторы галектина-3. Возможно, инвесторы уверены в ценности своего ингибитора LOXL2, который, вероятно, имеет довольно хорошие шансы на успех, но, по нашему мнению, лучше держаться подальше от акций, учитывая нашу уверенность в будущих негативных катализаторах, происходящих с остальной частью их трубопровода, несмотря на их привлекательная оценка с учетом их баланса. Финансовые показатели и оценка делают акции привлекательными, но лекарства с плохими профилями безопасности, которые могут ухудшить самочувствие пациентов, ничего не стоят.
Напротив, у Galectin Therapeutics есть сильный финансовый покровитель, миллиардер Ричард Уихляйн, который последовательно помогал компании оставаться на плаву и не раз привлекал деньги через конвертируемые облигации по ценам, значительно превышающим текущую рыночную цену акций. Белапектин, входящий в состав галектина, хорошо переносится в многочисленных долгосрочных исследованиях, поэтому шансы препарата на успех в исследовании цирроза печени, где переносимость препарата более важна, чем, возможно, любое другое заболевание, поскольку ЛПП (лекарственное повреждение печени) может легко последовать. Это одна из немногих компаний, занимающихся средне-поздней стадией лечения НАСГ цирроза печени, требующая огромных затрат на здравоохранение, поэтому шансы на успех в третьей фазе будут значительно выше, чем в любом долгосрочном исследовании (например, декомпенсированном циррозе печени), которое пытается завершить Galecto. Инвесторы, заинтересованные в Galecto, потенциально должны рассмотреть возможность инвестирования в компанию, которой еще предстоит доказать долгосрочную безопасность своих соединений, и рассмотреть возможность инвестирования вместе с миллиардером Ричардом Уихляйном в Galectin Therapeutics, компанию с хорошо переносимым ингибитором галектина-3 в США. поздние стадии клинических исследований.
Примечание редактора: в этой статье обсуждаются одна или несколько ценных бумаг, которые не торгуются на крупнейших биржах США. Помните о рисках, связанных с этими акциями.
Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.
