Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<
CytoMed Therapeutics (NASDAQ:GDTC)
CytoMed Therapeutics (GDCT или Компания), сингапурская биотехнологическая компания, торгующая на NASDAQ, разрабатывает терапевтические средства на основе множественных гамма-дельта-химерных антигенных рецепторов Т-клеток («γδ CAR-T») для лечения рака. Компания является одной из многих, кто пытается использовать иммунную систему организма для борьбы с раком. Компания лицензировала технологию A*STAR, уважаемой государственной научно-исследовательской организации в Сингапуре.
Определения и сокращения
Аутологичная – клеточная терапия, при которой используются собственные клетки пациента.
Аллогенная – клеточная терапия, при которой донорские клетки используются для нескольких пациентов.
Химерный антигенный рецептор («CAR») — специальный рецептор, созданный в лаборатории и предназначенный для связывания с определенными белками раковых клеток. Затем CAR можно добавить к Т-клеткам для создания CAR-T-клеток.
Человеческий лейкоцитарный антиген («HLA») — тип молекулы, обнаруженной на поверхности клетки, которая позволяет другим клеткам узнать, является ли данная клетка частью организма или инородным веществом. – Источник определения – Википедия
Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки («иПСК») — «Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (также известные как иПС-клетки или иПСК) представляют собой тип плюрипотентных стволовых клеток, которые могут быть получены непосредственно из соматической клетки». – Источник определения – Википедия
Натуральные клетки-киллеры («NK-клетки») – «Тип цитотоксических лимфоцитов, которые имеют решающее значение для иммунной системы организма. Его роль заключается в обеспечении быстрого ответа на инфицированные вирусом или подвергшиеся стрессу клетки при отсутствии идентификации HLA». – Источник определения – Википедия
«Неходжкинская лимфома («НХЛ») — тип рака, который начинается в лимфатической системе, которая является частью иммунной системы организма, борющейся с микробами. При НХЛ лейкоциты, называемые лимфоцитами, растут аномально и могут образовывать разрастания (опухоли) по всему телу» – Источник определения – Поиск в Bing
Обзор клеточной терапии CAR-T
На высоком уровне терапия аутологичными CAR-T-клетками относительно проста. Т-клетки извлекаются из крови пациента. Извлеченные Т-клетки изолируют и дают им размножаться. Когда в достаточных количествах антигенный рецептор добавляется к клеткам посредством редактирования гена, обычно с помощью сконструированного вируса. Этот химерный антигенный рецептор («CAR») предназначен для связывания с поверхностным рецептором раковой клетки. Обычная работа Т-клеток — связываться с клеткой-мишенью, запускать процесс разрушения этой клетки и привлекать другие клетки иммунной системы для оказания помощи в процессе разрушения. Добавляя CAR к поверхности Т-клетки, эта CAR T-клетка имеет более высокую вероятность атаковать любую клетку, которая будет связана с этой CAR. Таким образом, терапия CAR-T-клетками предназначена для нацеливания и уничтожения раковых клеток и стала очень многообещающей технологией в борьбе с раком.
Рисунок 1: Общий процесс производства аутологичных CAR-T-клеток.
(Источник: Форма 20-F GDTC)
Most all CAR-T programs have focused on the αβ T cell. For autologous therapies, only the αβ T cells exist in enough quantities to isolate, engineer and re-inject into the patient. Interestingly, in a post-hoc analysis of the cell types found in tumors of those patients who have gone into remission, γδ T cells are found in the highest relative proportion inside the tumors.
Figure 2: Prognostic Association of Various Relative Leukocytes Fractions Found in 9,000 Cancer Tumors
(Source:
Nat Med. 2015 Aug; 21(8): 938–945.)
From a high level, γδ T cells seem to check a number of boxes that make them “drugable”. A) The cells do not have HLA receptors which allows them to better avoid graft versus host issues. To make αβ T cells into an allogeneic product, HLA-binding receptors need to be blocked or removed, requiring multiple processing steps, prior to adding a CAR. B) Many subtypes of the γδ T cells naturally migrate into tissues, which help them target solid tumors. C) The cells naturally have surface receptors that only target cells that are either in stress or functioning improperly.
Time will tell if human biology has some other way to recognize that an allogeneic γδ T cell is foreign and needs to be expelled. As a scientist and engineer in the life science space, I know that trying to manipulate biology can be a humbling experience. Just look at all the attempts to turn stem cells into therapies. We have survived as a species because it is hard for external microbes to manipulate our biology. Our bodies fight microscopic pathogens a million times a day. If it were easy to manipulate a cell into killing another cell, then we might not have evolved much past algae. The theory behind CAR-T cells is logical. Putting the theory into practice is very hard. The companies attempting these programs deserve a lot of respect.
CytoMed Therapeutics — Pipeline
The Company has three programs in pipeline, each of which could itself be a platform for multiple cancer indications.
Figure 3: CytoMed Therapeutics Pipeline
(Source: GDTC Form 20-F)
- CTM-N2D: Allogeneic γδ T cells that have been edited to have an NK2GD receptor, which commonly found on NK cells. The NKG2D receptor recognizes induced-self proteins from MIC and RAET1/ULBP families, which appear on the surface of stressed, malignant transformed, and infected cells. The therapy should be initiating its first in human studies in the back half of 2023.
There are over 20 clinical trials, mostly in China, that include the NKG2D receptor in an engineered cell therapy, and there are hundreds of journal articles on the receptor pathway. There is strong theoretical support for this CAR-T combination. Many other programs involving this receptor pathway should have data read out before CytoMed’s trial and should be able to provide proof of concept guidance for multiple indications to CytoMed. Those data will enable the Company to focus future efforts on indications with higher than normal probability of success.
Рисунок 4: Процесс производства CTM-N2D
(Источник: Форма 20-F GDTC)
Общаясь с Компанией, можно лучше понять их процесс. Во-первых, поскольку γδ-Т-клетки представляют собой лишь небольшую часть клеток, выделенных из крови, Компания подвергает собранные лимфоциты процессу, стимулирующему размножение γδ-Т-клеток, прежде чем они отделят γδ-Т-клетки от других лимфоцитов. Затем компания стимулирует изолированные γδ-Т-клетки снова разрастаться, чтобы получить большое количество клеток. Во-вторых, уникальным для CytoMed, является использование электропорации для включения мРНК, необходимой для имплантации CAR, вместо использования вируса. Процесс электропорации может стоить дешевле, чем использование вируса, если принять во внимание дополнительные затраты на содержание банка вирусов и дополнительное тестирование вирусного материала в процессе.
CytoMed поставила цель снизить стоимость лечения рака. Я считаю, что они смогут добиться преимущества в затратах с помощью своих процессов. Из 400 мл донорской крови можно получить как минимум 20 доз, если предположить, что высокая доза составляет 1 миллиард клеток.
- iPSC-gdNKT: аллогенные γδ Т-клетки со свойствами NK-клеток. ИПСК-клетки, полученные из γδ-Т-клеток, проходят процесс дифференцировки NK-клеток. Конечным результатом является гибридная γδ-Т-NK-клетка с поверхностными рецепторами, которые связываются с множеством поверхностных рецепторов, общих для раковых клеток.
Рисунок 5: Процесс производства iPSC-gdNKT
(Источник: Форма 20-F GDTC)
По моему мнению, из всех программ CytoMed эта продуктовая платформа имеет наибольший потенциал стать конвейером продукта. Комбинируя свойства γδ-Т-клеток и NK-клеток, существует большой потенциал для связывания с множественными клеточными аномалиями, которые могут ускользать от нормальных Т-клеток или NK-клеток. Эта программа находится на очень ранней стадии, и ожидается, что она не будет использоваться пациентами в течение нескольких лет.
Можно предположить, что, как только они проверят все шаги для последовательного создания этих клеток, Компания сможет затем добавить CAR к этим клеткам на стадии iPSC, потенциально создавая очень мощные, высоконаправленные клетки CAR-T/NK. Это была бы очень интересная платформа.
- CTM-GDT: Аллогенные γδ Т-клетки без модификаций. Эти клетки будут извлечены из здоровых доноров и размножены, чтобы обеспечить пациентам постоянный источник готовых γδ-Т-клеток.
Рисунок 6: Процесс производства CTM-GDT
(Источник: Форма 20-F GDTC)
Программа CytoMed CTM-GDT представляет собой простую клеточно-заместительную терапию. Поскольку γδ-Т-клетки не используют HLA во взаимодействии с другими клетками, они имеют меньшую вероятность создания иммунного ответа при трансплантации пациенту, чем αβ-Т-клетки, преобладающая форма Т-клеток. αβ Т-клетки полагаются на взаимодействия HLA, поэтому первоначальная терапия CAR-T-клетками является аутологичной. Продукт CTM-GDT не содержит какой-либо CAR-инженерии и, следовательно, основан на естественных противораковых свойствах γδ-Т-клеток. γδ Т-клетки, которые составляют очень небольшую долю от общего числа Т-клеток, распознают маркеры клеточного стресса независимо от источника клеток, будь то бактерии или раковые клетки пациента. γδ Т-клетки также могут накапливаться внутри тканей в месте расположения солидных опухолей. Как продукт, CTM-GDT может действовать как усилитель иммунитета, что эквивалентно увеличению количества полицейских на улицах для поиска злоумышленников.
В рамках программы благотворительного использования некоторые пациенты уже получили CTM-GDT. По крайней мере, 9 пациентов с раком на очень поздней стадии получали серийные инъекции γδ Т-клеток, собранных и размноженных у здоровых доноров. У нескольких пациентов наблюдался частичный ответ, и компания полагает, что некоторые пациенты могут быть еще живы через 2 года после получения последней дозы. У Компании не было возможности отследить этих пациентов и просмотреть их историю болезни с момента окончания приема препарата (последняя доза первой группы была в конце 2021 года). Доза, вероятно, была в 10-50 раз ниже той, которая будет высокой дозой в следующем клиническом исследовании, поэтому данные могут быть полезны. Хотя руководство не опубликовало результаты программы, тот факт, что они реализуют эту программу немодифицированных γδ Т-клеток, предполагает, что они увидели достаточную эффективность, чтобы оправдать затраты, и достаточную безопасность для регулирующих органов, чтобы позволить программе продолжать.
Если будет доказана безопасность, я считаю, что этот вид терапии в конечном итоге можно будет рассматривать как усилитель иммунитета, который можно будет назначать любому больному раком на ранних стадиях процесса диагностики, подобно терапии Multikine®, разработанной CEL-SCI (CVM). Фаза 3 для Multikine® была очень долгой из-за типа рака, который преследовался. CtyoMed может быть нацелен на более агрессивные виды рака и провести более короткое и дешевое исследование. Примечание: CytoMed не упоминает о выборе этого пути – это всего лишь предположение с моей стороны.
Платформенные компании с конкурентоспособными программами
Существует множество компаний, разрабатывающих терапию CAR-T-клетками. Большинство из них, в том числе лидер в области аллогенных технологий, компания Allogene Therapeutics (ALLO), фокусируются на модификации αβ Т-клеток, чтобы снизить риск «трансплантат против хозяина» и лучше воздействовать на определенные виды рака. Другие специалисты в этой области работают над продуктами из NK-клеток. CytoMed поместила свои научные яйца в корзину γδ-Т-клеток, причем их наиболее интересной программой является сочетание свойств γδ-Т-клеток и NK-клеток. У компаний, указанных ниже, также есть программы клинического этапа с использованием γδ Т-клеток. Вероятно, есть еще многие, у которых есть программы более ранней стадии.
Adicet Bio (ACET — капитализация в размере 77 миллионов долларов США с EV (100 миллионов долларов США) — ADI-001 — это исследуемая аллогенная гамма-дельта-CAR Т-клеточная терапия, разрабатываемая в качестве потенциального лечения рецидивирующей или рефрактерной B-клеточной НХЛ. ADI-001 нацелен на злокачественные B-клетки через анти-CD20 CAR и через гамма-дельта-врожденные и эндогенные рецепторы цитотоксичности Т-клеток.
Рисунок 7: Процесс производства γδ CAR T-клеток компании Adicet Bio.
(Источник: Адисет Био)
Century Therapeutics (IPSC — максимальная стоимость 152 млн долларов США и EV 37 млн долларов США). Большая часть линейки продуктов Century состоит из продуктов аллогенных NK- и Т-клеток, полученных из ИПСК. IPSC создает банк клеток индуцированных плюрипотентных стволовых клеток здорового донора, а затем использует редактирование генов для удаления рецепторов, которые могут вызвать иммунную реакцию при введении пациентам. У них есть один продукт γδ Т-клеток, CNTY-107, который является кандидатом на продукт γδ iT для лечения солидных опухолей, экспрессирующих нектин-4.
Рисунок 8: Процесс Century Therapeutics по удалению рецепторов, которые могут вызвать отторжение хозяина.
(Источник: Century Therapeutics)
Gadeta NV (частное) – GDT002 представляет собой аллогенную терапию, при которой у пациента собираются αβ Т-клетки, а затем добавляются специфические γδ Т-клеточные рецепторы к αβ Т-клеткам. При возврате к пациенту новые клетки обладают тенденцией к пролиферации αβ Т-клеток и широкими возможностями борьбы с опухолью специфической γδ Т-клетки.
Рисунок 9: Производственный процесс GDT002 компании Gedeta
(Источник: Гадета Н.В.)
Оценка
Пока еще слишком рано давать точную оценку CtyoMed. Ни одна из программ Компании не применялась у пациентов в клинических исследованиях. Было дано первоначальное разрешение на дозирование пациентам, что позволяет предположить, что программа прошла нормативную проверку ее токсикологической работы и производственных процессов. Однако до тех пор, пока программа не обеспечит безопасное дозирование пациентов, технология Компании не будет проверена. Ситуация скоро изменится, поскольку первые клинические испытания программы CTM-2MD компании запланированы на конец 2023 года. Как только компания завершит дозирование клинических испытаний, многие из самых больших рисков будут смягчены.
- Безопасно ли применение препарата пациентам? Мы узнаем это в конце суда. Несмотря на тщательную проверку доклинических испытаний со стороны регулирующих органов, доказательство безопасности на людях может быть действительно подтверждено только путем дозирования клеток людям.
- Есть ли биомаркерный сигнал о том, что терапия достигает своей цели? Вероятно, мы узнаем об этом в конце первого судебного разбирательства.
- Будет ли препарат эффективен в уничтожении раковых клеток? Мы можем знать или не знать об этом в конце исследования, в зависимости от возможности увидеть уменьшение опухоли. Насколько я понимаю, в исследование будут включены несколько различных типов онкологических больных с солидными опухолями, это называется корзинным исследованием. Шансы на успех программы значительно возрастают, если один или несколько типов опухолей уменьшаются в результате воздействия терапии.
Как только основные риски будут смягчены за счет успешного введения дозы нескольким пациентам, можно будет начать учитывать обычные риски безопасности и эффективности при терапевтической оценке. Если предположить, что они смогут успешно дозировать Фазу 1 и увидеть биомаркеры и/или уменьшение опухоли, которые они хотят видеть, тогда станет проще создать модель DCF для каждого показания, которое они решат использовать, и прописать ценность для платформы в целом. . В нынешнем виде стоимость предприятия в размере около 30 миллионов долларов не кажется необоснованной.
Имея на руках клинические данные, в зависимости от рыночных условий CytoMed сможет сформулировать возможные показания для их терапии и запросить финансирование на несколько лет от новых и текущих инвесторов. Я считаю, что именно в этот момент цена акций Компании значительно вырастет. Базируясь в Сингапуре и Малайзии, где затраты на персонал и инфраструктуру ниже, чем в США или ЕС, GDCT имеет гораздо более низкую скорость сжигания фиксированных затрат, чем его коллеги, и у нее есть возможность стать ведущим игроком в Китае, Корее и Японии. рынки, которые, похоже, охватывают клеточную терапию больше, чем рынок США.
В начале июля цена акций компании взлетела до более чем 9 долларов при отсутствии новостей. Поскольку в публичном обращении находится менее 20% акций, находящихся в обращении, легко увидеть, как день большого объема может привести к быстрому движению акций. Благодаря подтверждающим данным на людях, полученным в ходе ранних клинических исследований, и длительному росту доходов, у Компании есть возможности для развития.
Сжигание денежных средств и размывание будущего
Компания потеряла 1,5 млн долларов США и 2,5 млн долларов США в 2021 и 2022 годах соответственно. Компания привлекла 9,6 млн долларов США в ходе IPO в апреле 2023 года. Компания заявила, что у нее есть более двух лет денежных средств для ведения деятельности. В 2023 и 2024 годах у Компании будут увеличены административные расходы из-за того, что она станет публичной, а также увеличатся расходы на НИОКР из-за начала первых клинических исследований. Судя по текущему плану клинических испытаний, вполне вероятно, что компания сможет дойти до 2025 года с имеющимися деньгами.
Однако я ожидаю, что Компания соберет деньги после того, как в следующем году будет опубликован первый набор данных о людях. Если безопасность окажется доказанной и появятся некоторые признаки эффективности, то для Компании будет понятно наметить следующие несколько шагов развития и собрать деньги для реализации этого плана.
Владение
После IPO в обращении находилось около 11,5 млн акций. Генеральный директор г-н Чу владеет 2,9 млн акций, или примерно 27% акций компании. Glorious Finance Ltd. владеет 4,6 млн акций, или примерно 43% компании. mDR Ltd., публичная компания, котирующаяся на Сингапурской бирже, владеет 1,3 млн акций, или примерно 12% компании.
Инвесторы IPO владеют примерно 2,4 млн акций, или 20% компании. Менеджменту (включая совет директоров) принадлежит чуть более 33% акций компании. 70% акций принадлежат 5% держателям или менеджменту.
GDTC — это компания с твердым контролем. Его средний объем составляет около 25 тыс. акций. 11.07.23, при отсутствии новостей, торговался 21 миллион акций, и цена достигла максимума в 9,25 доллара. С тех пор цена снова опустилась ниже цены IPO.
Потенциальные риски и потенциальные сюрпризы
1) Аллогенная теория: продукты Т-клеток CAR γδ являются новыми и еще не одобрены для коммерческой продажи. В теории, лежащей в основе науки, может быть какой-то фундаментальный недостаток. Теоретически терапия является аллогенной, то есть клетки здорового донора можно извлечь, модифицировать и размножить для создания лечения для 20-40 пациентов. Если это не так, то утверждение Компании является недействительным. Безопасное дозирование на этапе 1 помогает снизить этот фундаментальный научный риск.
2) Будущее финансирование: GDTC далека от дохода. Таким образом, Компании потребуется несколько раундов финансирования, прежде чем она получит возможность выйти на самоокупаемость. При покупке акций этой компании или любой другой медико-биологической компании, находящейся на стадии развития, следует быть готовым к нескольким раундам. Для такой публичной компании, как эта, достойной стратегией может быть владение основной позицией, ее добавление или исчезновение во время больших колебаний цен, которые не связаны с новостными событиями, и пополнение после каждого события, приводящего к разводнению, до тех пор, пока ваш тезис не изменится.
3) Микрорынки. Лечение рака все чаще представляет собой серию микрорынков. При использовании этих методов лечения, которые зависят от связывания клеточных рецепторов, компании должны правильно подходить к конструкции рецепторов, а также к склонности пациента к раку иметь эти рецепторы. Они также должны быть в состоянии быть эффективными, помимо стандартного лечения, которое обычно представляет собой коктейль из лекарств. Размер конкретного микрорынка и конкурентное давление на этом микрорынке определить трудно. Многие компании разработали методы лечения для определенной группы больных раком только для того, чтобы через 4–5 лет разработки обнаружить, что новый препарат или терапия меняют стандарты лечения. Это заставляет переоценить микрорынок и потенциальную ценность терапии. Поскольку диагностика рака становится более специфичной, методы лечения могут быть более ориентированы на все меньшие и меньшие микрорынки. По мере сокращения размеров микрорынков снижается и вероятность конкурентного дублирования. GDTC, скорее всего, будет ориентировать каждый из своих продуктов CAR γδ Т-клеток на несколько микрорынков. Удар по одному доказывает тезис и снижает научный риск. Нажатие нескольких подтверждает эффективность платформы и, скорее всего, позволит купить их за огромную премию.
Заключение
CytoMed проводит очень интересную работу в развивающейся отрасли вселенной CAR T. Основной тезис об использовании γδ Т-клеток в качестве платформы для аллогенной терапии логичен. Компания возникла благодаря работе A-STAR, сингапурской бионаучной системы. В их производственном процессе не используются вирусы и не требуется несколько этапов переноса мРНК, что снижает сложность. Один донор может предоставить материал для создания примерно 20 доз. Их географическая структура затрат в сочетании с масштабируемым производственным процессом потенциально создает одну из самых низких затрат на товары в отрасли. Как только Компания завершит Фазу 1 на пациентах, научный риск существенно снизится. Если они увидят уменьшение опухоли, шансы на успех существенно возрастут.
Я считаю, что наука GDTC делает его достойным того, чтобы сейчас владеть небольшой ключевой должностью; недавняя волатильность означает, что может быть интересно торговать по позиции в случайные дни. Как только Компания докажет безопасность на Этапе 1, в зависимости от уровня денежных средств, увеличение позиции может иметь смысл. Если на этапе 1 появятся признаки эффективности, то имело бы смысл провести более глубокое погружение, чтобы провести более вдумчивую оценку и попытаться сформулировать потенциальный потенциал роста. Если платформа в конечном итоге окажется успешной в нескольких исследованиях на ранней стадии Фазы 2, то она будет достойна занять позицию с избыточным весом, поскольку я не верю, что эта компания будет независимой в течение длительного времени – ее выкупят по цене, подобной Kite Pharma (12 долларов США). Б) не был бы сумасшедшим, если бы наука доказала свою эффективность. До такого рода доказательства платформы осталось много лет, но тезис о CAR γδ Т-клетках интересен, и у компании есть план методического доказательства науки.
Примечание редактора: в этой статье рассматриваются акции одной или нескольких компаний с микрокапитализацией. Помните о рисках, связанных с этими акциями.
Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.
