Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<
Краткое содержание
Интеллектуальная собственность Synlogic Inc. (NASDAQ:SYBX) представляет собой генетически измененные живые бактерии, состоящие из модульных частей, которые можно спроектировать для достижения определенного терапевтического эффекта. Сегодня компания представила подтверждение концепции, применив эту технологию к редкому метаболическому заболеванию, ФКУ, которое является прибыльным нишевым показанием с высоким уровнем неудовлетворенных медицинских потребностей и прецедентом высоких цен. Несмотря на значительные неудачи в клинике, последние данные свидетельствуют о том, что у компании есть ценный актив, который перейдет к третьей фазе — SYNB1934. Два опубликования данных позднее в 2022 году предоставят инвесторам лучшее представление о долгосрочных перспективах компании.
История компании
Synlogic была выделена из Массачусетского технологического института и использует технологию, разработанную докторами. Тим Лу и Джим Коллинз. Synlogic была основана в 2014 году и стала публичной компанией в результате обратного слияния в 2017 году. Первые кандидаты используют модифицированные версии комменсальных бактерий Escherichia coli Nissle для потребления токсичных метаболитов в кишечнике.
На первых порах у компании были неудачи, в том числе SYNB1020, кандидат на гипераммониемию, серьезное метаболическое заболевание. Программа была прекращена после того, как данные фазы 1 показали отсутствие эффективности. Позже компания сосредоточилась на заболеваниях с более понятной биологией и проверенными биомаркерами, при которых снижение содержания токсических веществ, как известно, положительно влияет на клинические результаты. SYNB1891 для лечения солидных опухолей также был прекращен.
Кроме того, компания стремилась разработать препарат для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Сначала они сотрудничали с AbbVie (ABBV), а теперь компания Roche (OTCQX:RHHBY) стала партнером и оплатила этапы для покрытия затрат на разработку. Несмотря на то, что об этой программе впервые было объявлено в 2016 году, она все еще находится на доклинической стадии. Некоторая ценность может заключаться в платформе, которая сможет создавать бактерии для выполнения других функций, таких как производство небольших молекул. Однако на сегодняшний день компания смогла продемонстрировать свою способность применять свой инженерный опыт только для одного применения — потребления токсичных метаболитов в кишечнике.
Фенилкетонурия
Пациенты, страдающие редким генетическим заболеванием,
При фенилкетонурии (ФКУ) наблюдается отсутствие или дефицит фермента фенилаланингидроксилазы (ПАУ), который организм использует для расщепления аминокислоты фенилаланина (Phe). Эта аминокислота содержится в белках, которые люди потребляют в рамках обычного рациона, а неспособность расщеплять Phe вызывает его накопление в крови.
Пациенты имеют различную степень остаточной активности ферментов ЛАГ, но наиболее тяжелой формой ФКУ является классическая ФКУ, при которой у пациентов активность ферментов ЛАГ практически отсутствует или практически отсутствует. Когда ФАГ недостаточен или отсутствует, фенилаланин накапливается и токсичен для мозга. У пациентов могут развиться серьезные интеллектуальные нарушения, а у пациентов, не получающих лечения, средний IQ ниже 50. Другие симптомы у пациентов с ФКУ, которые не получают должного лечения, включают судороги, аномальные мышечные движения, тремор и экзему. Тревога, трудности с концентрацией внимания и головные боли также могут быть вызваны высоким или нестабильным уровнем Phe. Более тонкие интеллектуальные и нервно-психические проблемы могут проявляться даже во время лечения пациентов.
Диагноз обычно ставится после планового обследования новорожденных, и требуется пожизненное лечение. Биология ФКУ хорошо изучена: пациенты, которые снижают потребление Phe с пищей, в свою очередь, снижают уровень Phe в плазме и имеют лучшие когнитивные результаты. К сожалению, это дело всей жизни, и у пациентов может развиться необратимый умственный дефицит, если они плохо соблюдают диету. По оценкам, в США и ЕС насчитывается 34 000 пациентов с диагнозом ФКУ. По оценкам BioMarin (BMRN), 7000 пациентов в настоящее время лечатся от ФКУ с помощью лекарств, и у BioMarin есть единственные методы лечения, одобренные FDA.
Диета с ограничением фенилаланина является основой лечения как детей, так и взрослых, но контролировать уровень фенилаланина в плазме чрезвычайно сложно. Фенилаланин содержится в большинстве натуральных белков, и пациенты обычно не могут есть продукты с высоким содержанием белка, включая мясо, морепродукты, яйца или молочные продукты. Продукты на основе муки, кукуруза и даже картофель содержат белок, поэтому их употребление ограничено, и их необходимо тщательно измерять и ограничивать порции. В связи с этим особенно сложно накормить больных, и пациенты часто чувствуют голод. Дети и некоторые взрослые используют специально разработанные и дорогие смеси (смеси аминокислот, не содержащие PHE), чтобы питаться самостоятельно. Хотя разрешенное количество белка варьируется в зависимости от тяжести ФКУ пациента, большинство пациентов не могут употреблять более 10 граммов белка в день. Исследования показывают, что соблюдение диеты является плохим, учитывая, насколько ограничительной является диета.
Уровни фенилаланина в крови контролируются, и цель состоит в том, чтобы поддерживать уровень между 120 и 360 мкмоль/л. По оценкам, 25% педиатрических пациентов и 65% взрослых пациентов с ФКУ не находятся под оптимальным контролем. Существует неудовлетворенная потребность в методах лечения, которые улучшат контроль, а также позволят пациентам соблюдать более нормализованную диету.
Утвержденные методы лечения ФКУ
Лечение включает Куван (дигидрохлорид сапроптерина), пероральный препарат, который действует за счет повышения активности фенилаланингидроксилазы (ПАУ) — фермента, участвующего в расщеплении фенилаланина. Пациенты, принимающие Куван, по-прежнему должны соблюдать диетические ограничения, что чрезвычайно сложно. Большая часть пациентов с ФКУ (~70%) не реагирует на лечение, но всем пациентам с ФКУ рекомендуется пройти испытание Куваном для оценки ответа. 75% из 17 000 пациентов в США не получают медицинского лечения и модифицируют диету.
В Pharma Letter описаны ограничения терапии Куваном, в которых говорится: «Куван, как правило, более эффективен для пациентов с более легкими формами ФКУ, поскольку у этой подгруппы пациентов все еще вырабатывается ЛАГ, хотя и в меньших количествах и со сниженной эффективностью. Лечение Куваном может помочь повысить активность остаточного фермента у этих пациентов. Даже если он эффективен, Куван необходимо сочетать с диетой с ограничением фенилаланина для поддержания оптимального уровня в плазме».
Лечебный эффект Кувана (среднее процентное изменение -29% в одном исследовании) позволяет пациентам съедать лишь несколько дополнительных граммов белка в день, и, таким образом, пациенты по-прежнему несут бремя соблюдения диеты с ограничением Phe. Куван (до того, как он стал общедоступным) стоил от 57 000 до 200 000 долларов на пациента в год. Продажи «Кувана» составили 500 миллионов долларов, прежде чем он стал общедоступным.
Палинзик (пегвалиаза-pqpz), который также производится компанией BioMarin, представляет собой ежедневную инъекцию, содержащую модифицированную форму фермента ФАГ и позволяющую некоторым пациентам придерживаться менее строгой диеты и отказаться от медицинских смесей. Он предназначен только для взрослых и не рекомендуется пациентам старше 65 лет. Большинство пациентов в основных исследованиях не придерживались диеты с низким содержанием Phe, но 60% пациентов достигли уровня Phe ≤360 мкмоль/л. Годовой доход оценивается в $300 млн.
Однако на вкладыше к продукту Palyniq содержится предупреждение, поскольку клинические испытания показали, что у 9% пациентов, получавших лечение, наблюдалась анафилаксия. Пациентам прописывают адреналин, и его назначение разрешено только специалистам, прошедшим обучение управлению этим риском. Нежелательные явления, связанные с лечением, привели к прекращению лечения в 15% случаев, при этом 70% пациентов сообщили об артралгии (боли в спине, шее и скелетно-мышечные боли), 47% сообщили о кожных реакциях и 47% сообщили о головных болях. Исследование, проведенное после одобрения препарата, показало, что об анафилактических эпизодах сообщили 21,6% пациентов в клинике ФКУ, и только примерно 35% пациентов поддерживали уровни Phe в целевом диапазоне. Это предполагает, что реальная эффективность (35% пациентов поддерживают целевые уровни Phe против 60%) и безопасность (частота анафилаксии 21% против 10%) намного хуже, чем наблюдалось во время клинических исследований.
Многим пациентам с ФКУ Куван и Палыник оказывают неудовлетворительную помощь, и существует реальная потребность в более безопасных и эффективных методах лечения, в том числе таких, которые позволяют пациентам либерализовать свой рацион. По данным опроса 625 пациентов, проведенного Национальным альянсом ФКУ, 91% опрошенных пациентов с ФКУ считают, что разработка новых методов лечения важна. Лишь половине обследованных пациентов удалось поддерживать уровень Phe в диапазоне 120–360 мкмоль/л. Пациенты отмечали, что ключевые атрибуты идеального лечения включают в себя возможность пациентам увеличить потребление натурального белка и возможность прекратить или сократить употребление медицинских продуктов питания, таких как смеси. Пациенты предпочитали пероральные препараты, которые можно было принимать самостоятельно, и 88% опрошенных пациентов были бы заинтересованы в ежедневном приеме «пробиотика» для лечения ФКУ.
SYNB1618 и SYNB1934 для ФКУ
Компания Synlogic разработала SYNB1618 и SYNB1934 для лечения ФКУ. Ученые Synlogic генетически модифицировали обычные кишечные бактерии с помощью переносчика Phe, чтобы доставить Phe в бактериальную клетку, где он был спроектирован для его расщепления. Это нереплицирующийся штамм комменсальных бактерий, который выводится из организма и может вводиться перорально во время еды. При тестировании на людях-добровольцах SYNB1934 оказался значительно более эффективным в снижении уровня Phe.
Сегодня были объявлены результаты исследования Synpheny-1 фазы 2 SYNB1618 и SYNB1934 у пациентов с ФКУ. У всех включенных пациентов Phe был >600, несмотря на диету и/или лечение Куваном. Первичной конечной точкой является изменение площади под кривой (AUC) уровней меченого D5-фенилаланина (D5-Phe) в плазме после приема пищи до и после периода лечения, что является мерой способности потреблять Phe. Исследование включало постепенное изменение дозы в течение 15 дней лечения, с 7 по 14 дни при постоянной дозе 1×1012. Когда были включены «все желающие», среднее изменение уровня Phe в плазме натощак на 14-й день по сравнению с исходным уровнем составило -20% для SYNB1618 и -34% для SYNB1934. Среди ответивших на лечение уровень Phe снизился на 42%. Данные здоровых добровольцев сильно коррелировали с результатами пациентов с ФКУ. Более того, эти результаты включали данные пациентов, которые уже принимали Куван на исходном уровне. Это предполагает, что 1934 можно использовать в комбинированном лечении. Все нежелательные явления были легкой или умеренной степени тяжести, преимущественно желудочно-кишечного характера, без побочных явлений. В ходе исследования фазы 3 будут предприняты попытки улучшить схемы титрования для улучшения переносимости.
На основании этих данных SYNB1934 перейдет к фазе 3. Кандидаты Synlogic потенциально могут использоваться в качестве монотерапии и в сочетании с другими методами лечения (дополнительными), чтобы помочь пациентам поддерживать уровни Phe в пределах диапазона, позволяя им либерализовать диету. Учитывая механизм действия (потребление фена), эффективность не должна зависеть от наличия ЛАГ, и широкий круг пациентов с ФКУ потенциально может реагировать на лечение. Кроме того, комменсальные бактерии, которые очищают систему после введения, могут иметь преимущества в безопасности по сравнению с другими потенциальными методами лечения.
Лечение на следственном этапе ФКУ
Существуют методы генной терапии на исследовательской стадии, предназначенные для предоставления пациентам функциональных копий гена PAH. BMN307 (BioMarin Pharmaceuticals) представляет собой генную терапию AAV5 для лечения фенилкетонурии. В сентябре 2021 года FDA приостановило реализацию программы BioMarin, поскольку у 6 из 7 мышей, получивших самую высокую дозу BMN-307, развился рак печени. FDA требует дополнительных исследований на животных и/или доклинических исследований, чтобы лучше оценить риск для людей. В прошлом FDA стремилось выяснить, интегрируются ли векторы AAV в геном, который считается потенциально опасным. Как широко обсуждалось в статье в журнале Nature, генная терапия AAV и лентивирусов связана с проблемами безопасности, от рака до иммунных реакций. Долговечность также вызывает беспокойство, поскольку у многих пациентов диагноз диагностируется в младенчестве.
Компания Homology Medicines (FIXX) разрабатывает генную терапию ФКУ и терапию редактирования генов in vivo (HMI102 и 103 соответственно). Опубликованные данные HMI102 по фазе 1/2 содержали недостаточно подробностей для оценки эффекта лечения. Похоже, что компания также продвигается вперед с HM103. Pfizer инвестировала в Homology и имеет право преимущественной покупки в своей программе ФКУ, что позволяет предположить, что они видят многообещающие возможности в этом потенциальном лечении одной дозой. При использовании более высокой дозы, чем у BioMarin, наблюдалось повышение активности ферментов печени. FDA приостановило клиническую реализацию программы в феврале 2022 года. В более широком смысле FDA сигнализирует о более высоком уровне безопасности и долговечности генной терапии, когда появятся доступные методы лечения.
Компания PTC Therapeutics (PTCT) приобрела у Censa Pharmaceuticals программу ФКУ, которая показала многообещающую эффективность и безопасность. PTC923 предназначен для повышения активности фермента ФАГ. В исследование фазы 2 были включены 24 пациента с фенилкетонурией независимо от тяжести заболевания. У 11 из включенных субъектов была классическая ФКУ (считающаяся наиболее тяжелой формой ФКУ) и у 13 неклассическая ФКУ. Каждый субъект тестировал 2 дозы (20 и 60 мг/кг/день) PTC-923 и сравнивал их с ответом на Куван (20 мг/кг/день) с периодами вымывания между каждым лечением. Все участники продолжали соблюдать диету с низким содержанием белка и ограничением Phe.
Обе дозы PTC923 обеспечивали снижение уровня Phe в крови. Общее снижение уровня Phe в крови для Кувана в этом исследовании составило -91,5 мкмоль/л по сравнению с 206 мкмоль/л для высокой дозы PTC923. В подгруппе пациентов с классической ФКУ наблюдалось снижение уровня Phe в плазме на -150,8 мкмоль/л. У 50% субъектов, принимавших более высокую дозу, уровень Phe в крови достигал <360 мкмоль/л, по сравнению с 42% субъектов, получавших дигидрохлорид сапроптерина. Расстройства нервной системы и головные боли были наиболее распространенными побочными эффектами, от которых пострадали 16 % участников. Лечение в целом переносилось хорошо, без каких-либо серьезных нежелательных явлений. Исследование APHENITY фазы 3 PTC923 для лечения ФКУ продолжается, результаты ожидаются к концу 2022 года.
Компания Nestle лицензировала CDX-6114, кислотоустойчивый фермент фенилаланин-аммиаклиазу (PAL), который можно принимать перорально и который может поглощать фен в тонком кишечнике. Фаза 1а завершена, но дальнейшие исследования не начаты.
Риски
Данные по SYNB1934 из исследования Synpheny-1 фазы 2 включали 15 пациентов. Учитывая, что ФКУ является редким заболеванием, FDA требует небольших исследований в целях регулирования, и, исходя из прецедента, вероятным требованием является только одно исследование фазы 3. Однако для инвесторов оценка профиля, когда только 15 пациентов с ФКУ прошли тестирование на этапе 2, представляет риск, особенно потому, что существует большая вариабельность между тем, как пациенты реагируют на лечение ФКУ. Результаты фазы 3 могут значительно отличаться от результатов фазы 2, и инвесторы сталкиваются с риском получения данных фазы 3, которые не являются клинически значимыми и/или не соответствуют порогу для одобрения регулирующих органов. Кроме того, хотя продажи Кувана и Палыника помогли создать рынок (800 миллионов долларов), без знания клинического профиля и того, как SYNB1934 впишется в парадигму лечения, оценка пиковых продаж вряд ли будет точной. SYNB1353 для гомоцистинурии и SYNB8802 для кишечной гипероксалурии представляют собой программы с очень высоким риском для инвесторов, учитывая их раннюю стадию.
Финансы
На конец прошлого квартала у компании было 106 миллионов долларов денежных средств, которых, по их прогнозам, будет достаточно для поддержания деятельности до 2024 года. Списание денежных средств в прошлом квартале составило примерно 16 миллионов долларов, что позволяет предположить, что компании может потребоваться привлечение капитала в конце 2023 года. потенциально финансирует 3 актива на клинической стадии, но они получают поэтапные выплаты от «Рош» за программу IBD. Текущая рыночная капитализация составляет 74 миллиона долларов, но имеющиеся в наличии 106 миллионов долларов, вероятно, будут полностью использованы, и, вероятно, потребуется дополнительный капитал, поскольку впереди долгий путь (2-3 года), прежде чем может произойти коммерциализация SYNB1934.
Выводы
Опубликованные сегодня данные оказались достаточно позитивными для перехода к третьему этапу, который компания планирует начать в 123 квартале. Результаты во многом соответствовали ожиданиям инвесторов и соответствовали эффекту лечения у здоровых добровольцев. Данные показывают, что SYNB1934 может быть безопасным и эффективным средством лечения ФКУ и может быть полезен в сочетании с другими методами лечения. После публикации сегодняшних данных Оппенгеймер поднял целевую цену до 8 долларов и сохранил рейтинг лучше рынка. Самым важным конкурентом, за которым стоит следить, является компания PTC Therapeutics, которая, судя по всему, предлагает безопасное и эффективное лечение фенилкетонурии. PTC923 может стать коммерчески доступным в конце 2023 или начале 2024 года, если данные будут положительными.
Дополнительные данные ранней стадии по SYNB1353 при гомоцистинурии и SYNB8802 при кишечной гипероксалурии должны быть получены к концу года. Если эти экспериментальные лекарства докажут безопасность и эффективность, Synlogic будет иметь хорошие позиции, располагая многочисленными активами в клиниках, где, вероятно, будет установлена более высокая цена, учитывая серьезный характер заболеваний. На этом сложном рынке финансирования биотехнологий Synlogic располагает Orbimed и RA Capital, каждая из которых владеет примерно по 9% компании, что позволяет предположить, что у них могут быть варианты финансирования для продвижения этих активов. Инвесторы, возможно, захотят подождать и посмотреть, как будут выглядеть данные по SYNB1353 для гомоцистинурии и SYNB8802 для кишечной гипероксалурии. В случае положительного результата полный трубопровод может сделать компанию более привлекательной инвестицией на этом сложном рынке для убыточных биотехнологических компаний с малой капитализацией.
Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.
