Как торговать этими акциями из России? >Подробная инструкция здесь<
Компания Amarin (AMRN) переосмыслила рынок омега-3, продемонстрировав прошлогодние результаты REDUCE-IT, в которых они продемонстрировали, что добавление Васцепы привело к снижению относительного риска возникновения первого серьезного сердечно-сосудистого события на 25% по сравнению с монотерапией статинами. За этим последовало недавнее расширение маркировки FDA для Vascepa, что значительно увеличило охватываемый ею рынок. Тем временем Акасти (NASDAQ:ACST) опирается на результаты AMRN и за последний год стал свидетелем значительного роста цен на акции.
Данные YCharts
Рисунок 1. Недавние цены закрытия ACST.
По неясным причинам 23 декабря произошел спонтанный обвал и восстановление стоимости акций ACST, после чего был выпущен пресс-релиз, в котором было объявлено о переносе первых результатов TRILOGY 1, фазы 3 испытания, с четвертого квартала 2019 года на январь 2020 года. Когда появилась такая возможность, мы решили поближе взглянуть на ACST, чтобы понять, стоит ли занимать позицию перед публикацией данных по их исследованиям TRILOGY 1 и TRILOGY 2 в январе.
Краткое введение
Рисунок 2. Сравнение различных рецептурных жирных кислот омега-3 из презентации ACST Национальной липидной ассоциации в 2017 году.
Польза жирных кислот омега-3 для сердечно-сосудистой системы обсуждалась на протяжении многих лет, при этом клинические результаты сильно различались в разных исследованиях. Однако в 2018 году AMRN продемонстрировала явные и значительные преимущества Vascepa при сердечно-сосудистых заболеваниях. Это вызвало большой интерес к аналогичным компаниям в этой сфере, одной из которых является ACST.
Двумя основными формами жирных кислот омега-3 морского происхождения являются докозагексаеновая кислота («DHA») и эйкозапентаеновая кислота («EPA»). Различные рецептурные препараты содержат разное количество каждого компонента (рис. 2). Vascepa, лидер рынка, содержит только чистую ЭПК. Частично это связано с тем, что препараты, содержащие ДГК, связаны с увеличением количества липопротеинов низкой плотности, которые традиционно связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском. Интересно, что конкурент Vascepa от ACST, CaPre, предлагает уникальный подход, используя как DHA, так и EPA, полученные из масла криля, в отличие от рыбьего жира, и включая в смесь фосфолипиды. Интересно, что при приеме CaPre не наблюдалось значительного повышения уровня ЛПНП (рис. 3).
Рисунок 3. Влияние CaPre на липиды из презентации ACST для инвесторов за октябрь 2019 года.
Смещение фокуса
Первичной конечной точкой исследований TRILOGY является определение эффективности приема 4 г CaPre в день в снижении уровня триглицеридов натощак через 12 недель по сравнению с плацебо у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией. Это имеет приличную вероятность успеха, учитывая объем данных, накопленных по этому классу соединений. Вопрос только в том, насколько это будет эффективно? Вместо того, чтобы сосредотачиваться на основной конечной точке, давайте переключим внимание на нежелательные явления.
Vascepa имеет безобидный профиль безопасности, как видно из исследования REDUCE-IT. В частности, ежедневный прием 4 г Васцепы не приводил к диарее (9% против 11% плацебо), распространенному побочному эффекту, хотя наблюдался запор (5,4% против 3,6% плацебо). Также наблюдалось значительное увеличение частоты фибрилляции предсердий (5,3% против 3,9% плацебо) и периферических отеков (6,5% против 5% плацебо). В целом, в одном из самых успешных исследований омега-3 на сегодняшний день побочные эффекты и отказ от приема, связанного с ними, были по существу такими же, как и у плацебо. Однако побочные эффекты могут варьироваться в зависимости от лекарственной формы.
Взглянув на этикетку Епановой, можно предположить еще несколько сложностей. Основными явлениями были диарея (15% против 2% в группе плацебо), тошнота (6% против 1% в группе плацебо), дискомфорт/боль в животе (5% против 2% в группе плацебо) и отрыжка (3% против <1%) . Другие зарегистрированные побочные эффекты включают вздутие живота, запор, рвоту, утомляемость, назофарингит, артралгию и дисгезию.
Можно спорить, что у Ловазы дела обстоят лучше. Наиболее распространенными были отрыжка (4% против 1% плацебо), диспепсия (3% против 2% плацебо) и извращение вкуса (4% против <1% плацебо); однако у них были дополнительные проблемы с кожей и желудочно-кишечным трактом, а также повышенный уровень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, которые обычно связаны с проблемами печени. Таким образом, существует предупреждение о необходимости регулярного наблюдения пациентов с печеночной недостаточностью.
Сходства и различия в побочных эффектах Епановой и Ловазы весьма интересны, учитывая, что самая большая разница заключается в том, как они составлены (например, этиловые эфиры по сравнению со свободными жирными кислотами и разными дозами ДГК/ЭПК).
Где стоит CaPre
Теперь вопрос в том, какой профиль получится у CaPre? Единственные данные, с которыми нам приходится работать, получены в ходе исследования COLT, открытого (без плацебо) исследования диапазона доз. Пациенты были разделены на группы стандартного лечения (SOC) или одну из 4 групп лечения: 0,5 г CaPre в течение 4 недель, затем 1,0 г CaPre в течение 4 недель (0,5–1,0 г), 1,0–2,0 г, 2,0–4,0. г или всего 4,0 г в течение 8 недель.
Рисунок 4. Результаты испытаний COLT, исследования диапазона доз CaPre.
Как видно на рисунке 4, по мере увеличения дозы наблюдалось заметное увеличение числа нежелательных явлений (с 13,5% до ~40%) в группах лечения. К сожалению, распределение нежелательных явлений между когортами маскируется сопоставлением результатов (рис. 4). Таким образом, некоторые из нежелательных явлений потенциально могут возникать у 5–10% населения, получавшего высокие дозы, в отличие от 3–4% во всех группах. Другими словами, если бы присутствовало плацебо, то была бы большая вероятность того, что профиль побочных эффектов CaPre не был бы в значительной степени похож на плацебо, как это было в случае с Vascepa. Вместо этого может возникнуть ряд легких побочных эффектов, как в случае с Ловазой и Епановой.
Более пристальный взгляд на снижение уровня HbA1c
Одним из наиболее интересных аспектов CaPre в исследовании COLT было наблюдение о том, что он может изменять уровни сывороточного гемоглобина A1C (HbA1c), маркера среднего уровня глюкозы в крови за последние 3 месяца.
Рисунок 5. Результаты испытаний COLT, исследования диапазона доз CaPre.
Если это правда, это может помочь компенсировать потенциально (относительно) менее привлекательный профиль побочных эффектов. В этом случае на основе данных COLT сложно что-то сделать из-за совокупности факторов.
Более подробно: 0,5-1,0 г и 1,0-2,0 г приводили к увеличению HbA1c, но менее 10% пациентов страдали диабетом (5/50+ для обоих). Напротив, 2,0–4,0 г и 4,0 г снижали уровень HbA1c (-6,8% и -3,5%), но у 26% и 18% больных диабетом соответственно. Более того, 2,0–4,0 г составляли 4 недели при 2,0 г CaPre, а затем 4 недели при 4,0 г. Таким образом, эффект снижения может быть дозозависимым и проявляться только при более высоких дозах, или же он может зависеть от основной демографической ситуации (например, диабетиков). Аналогичным образом, это может быть связано с 4,0 г (а не 2,0 г) в когорте 2,0–4,0 г, но это временный эффект, который со временем уменьшается. Возможно также, что это происходит только в определенной подгруппе населения, участвовавшей в исследовании. Наконец, это может быть комбинация всего вышеперечисленного. Существует также странное наблюдение: снижение уровня HbA1c не сопровождалось снижением уровня глюкозы. Эти и другие потенциальные факторы затрудняют интерпретацию данных и могут затруднить воспроизведение сокращения.
Если это зависит от конкретной подгруппы населения, то исследование TRILOGY, которое длится на 4 недели дольше, чем COLT, представляет новый риск в виде более тяжелых пациентов. Исследование COLT было сосредоточено на гипертриглицеридемии от легкой до высокой степени (уровни натощак от 200 до 877 мг/дл). Напротив, в TRILOGY указано, что уровень триглицеридов должен составлять ≥500 мг/дл и <1500 мг/дл, что приведет к увеличению бремени заболеваний.
В качестве ориентира можно отметить когорты в исследовании EVOLVE, в котором Эпанова оценивалась у пациентов с уровнем триглицеридов в сыворотке ≥500 мг/дл и <2000 мг/дл, средний уровень HbA1c составлял 6,0–6,2% (медиана 5,7–5,9%), с уровнем диабета от 30 до 44%. Дальнейшую разбивку можно увидеть на рисунке ниже.
Рисунок 6. Данные Hb1Ac из исследования EVOLVE, как видно из обзора клинической эффективности препарата Епанова.
Даже при отсутствии диабета средний и медианный исходный уровень HbA1c в исследовании EVOLVE находился в диапазоне средних 5%, что выше, чем в исследовании COLT (4,14–5,21%, включая диабетиков).
Подводные камни снижения HbA1c?
Помимо увеличения бремени болезней, недавние доклинические данные также дают пищу для размышлений. ACST недавно выпустила пресс-релиз, в котором были раскрыты предварительные данные, свидетельствующие о том, что CaPre увеличивает выработку инсулина β-клетками на модели мышей с диабетом 2 типа. Пока данные ожидают компиляции и публикации, давайте предварительно предположим, что они применимы к людям.
Тяжелая гипертриглицеридемия, как правило, связана с метаболическим синдромом, который включает резистентность к инсулину, поэтому повышение уровня инсулина может помочь снизить уровень Hb1Ac, что уже происходит естественным образом. Однако у большинства пациентов, не страдающих диабетом, принимавших участие в исследовании EVOLVE, поначалу показатели были в пределах нормы. Это также вызывает дополнительный вопрос о том, станет ли риск гипогликемии проблемой в течение длительного периода времени, как в случае с сульфонилмочевиной, популярным классом лекарств, используемых для увеличения секреции инсулина у диабетиков.
У диабетиков ситуация немного иная. По мере обострения диабета β-клетки поджелудочной железы продолжают пытаться увеличить выработку инсулина до определенного момента, когда они больше не могут компенсировать это; более того, это сопровождается последующей потерей массы β-клеток. Таким образом, неясно, насколько эффективной будет стимулированная выработка инсулина у более продвинутых диабетиков.
Более того, длительная стимуляция β-клеток может оказаться неэффективной. Существует теория, что может произойти выгорание β-клеток, хотя доказательства пока неубедительны. Однако производные сульфонилмочевины имеют тенденцию терять эффективность быстрее, чем другие противодиабетические препараты [1,2], и это связано с усилением дисфункции β-клеток. Таким образом, неясно, приведет ли это к более тщательному изучению CaPre.
Кроме того, крупное исследование с участием диабетиков 2 типа показало, что агрессивный гликемический контроль (медиана 8,1% HbA1c при целевом показателе <6%) на самом деле приводит к значительно большему количеству смертей. Аналогичным образом, были и другие исследования, в которых предполагалось, что препараты для контроля гликемии могут повышать сердечно-сосудистый риск, что привело к тому, что FDA с 2008 года потребовало проведения исследований сердечно-сосудистых исходов для новых лекарств от диабета 2 типа. Это также приводит к другому моменту: нацеливание на биомаркеры иногда может привести к неожиданным результатам. .
Впереди долгая дорога
Риск данных, потенциально дорогостоящие испытания и навигация по рынку делают ACST более рискованным. Если CaPre не покажет неожиданно хороших результатов в ТРИЛОГИИ 1 и 2, его можно встретить со сдержанным энтузиазмом. И даже если он действительно будет работать хорошо, он может столкнуться с некоторыми рыночными проблемами на рынке гипертриглицеридемии. Смысл снижения триглиеридов и улучшения показателей липидов заключается в снижении риска сердечно-сосудистых событий, что на сегодняшний день четко продемонстрировал только Vascepa.
Хотя для маркировки гипертриглицеридемии вряд ли потребуется исследование результатов, последующее распространение препарата на рынке, скорее всего, потребуется. Во время телеконференции во втором квартале 2020 года руководство ACST указало, что вероятность проведения исследования по результатам высока. Вопрос скорее в том, какого типа это будет исследование, поскольку они ждут результатов как своих собственных исследований фазы 3, так и исследования STRENGTH. Однако ACST может быть трудно полагаться на результаты исследования Epanova STRENGTH, помимо светового контроля, поскольку у CaPre есть дополнительная переменная в виде биологически активных фосфолипидов, которая может потребовать дополнительной проверки.
Если бы они провели испытание, подобное AMRN, то это заняло бы около 7 лет и 300 миллионов долларов, и это было бы сверх любых общих и административных расходов и других расходов на попытку продвижения CaPre на рынок. При рыночной капитализации в ~$200 млн это может означать значительное размывание в течение следующих нескольких лет, в зависимости от того, как будут развиваться цена акций и финансы.
Заключительные замечания
Успех ACST поддержал успех Vascepa, но неясно, как долго это может продолжаться. Несмотря на то, что CaPre имеет приличную вероятность достижения своей основной конечной точки в исследованиях TRILOGY, потенциальные побочные эффекты могут вызвать турбулентность на этом пути. Аналогичным образом, хотя аспект снижения HbA1c добавляет уникальное измерение, он имеет некоторые потенциальные ловушки, которые следует отметить. Если испытания пройдут успешно, ACST все равно придется решить, как они планируют удовлетворить возможную потребность в исследовании результатов и получить долю рынка. В целом, мы будем следить за результатами испытаний и, возможно, предпримем краткосрочные действия, когда придет время одобрения. Кроме того, учитывая потенциально длительный период времени и естественную нестабильность биотехнологий, вероятно, появится больше возможностей для переоценки ситуации.
Примечание автора: Чтобы увидеть больше статей, посетите мой профиль здесь. Если вы хотите получать уведомления о новых публикациях, то нажмите кнопку «Подписаться» в моем профиле. Спасибо за чтение и удачи.
Отказ от ответственности: Содержимое этого сайта не следует рассматривать как инвестиционный совет. Инвестирование носит спекулятивный характер. При инвестировании ваш капитал подвергается риску.
